Показания: Препарат Роксатенз-инда показан в качестве заместительной терапии у взрослых пациентов, состояние которых адекватно контролируется приемом индапамида, периндоприла и розувастатина в тех же дозах, что и в препарате Роксатенз-инда, при лечении артериальной гипертензии и сопутствующей дислипидемии: первичной гиперхолестеринемии (тип IIа по классификации Фредриксона, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию), смешанной гиперхолестеринемии (тип IIЬ по классификации Фредриксона) или семейной гомозиготной гиперхолестеринемии. Противопоказания: - Гиперчувствительность к индапамиду и другим производным сульфонамида, псриндоприлу и другим ингибиторам АПФ, розувастатину или любому другому компоненту препарата. - Ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с приемом ингибиторов АПФ (см. раздел "Особые указания"). - Наследственный/идиопатический ангионевротический отек. - Почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин). - Поченочная недостаточность тяжелой степени (в том числе с печеночной энцефалопатией). - Заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности "печеночных" трансаминаз и повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы). - Миопатия. - Пациенты, предрасположенные к развитию миотоксических осложнений. - Гипокалиемия. - Одновременное применение с комбинацией софосбувир + велпатасвир + воксилапревир (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"), - Одновременное применение с неантиаритмическими лекарственными средствами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" нецелесообразно (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). - Одновременный прием циклоспорина. - Одновременное применение с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с СД и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела). - Одновременное применение с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией. - Одновременное применение с комбинацией валсартан + сакубитрил (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания"), - Экстракорпоральные методы лечения с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью. - Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной функционирующей почки. - Применение у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции. - Беременность, период грудного вскармливания. - Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). - Из-за отсутствия достаточного клинического опыта не следует применять у пациентов, находящихся на гемодиализе, а также у пациентов с нелеченной сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации. С осторожностью Системные заболевания соединительной ткани (в том числе системная красная волчанка (СКВ), склеродермия), терапия иммунодепрессантами (риск развития нейтропении, агранулоцитоза), угнетение костномозгового кроветворения, сниженный объем циркулирующей крови (ОЦК) (прием диуретиков, диета с ограничением поваренной соли, рвота, диарея), гипонатриемия, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, нарушение функции печени и почек, реноваскулярная гипертензия, СД, ХСН (II-IV функциональный класс по классификации NYHA), гиперурикемия (особенно сопровождающаяся подагрой и уратным нефролитиазом), лабильность АД, применение у пациентов пожилого возраста, негроидной расы, спортсменов (возможна положительная реакция при допинг-контроле), аллергическая реакция на пенициллин в анамнезе, проведение гемодиализа с использованием высокопроточных полиакрилнитриловых мембран (например, AN69 ), перед процедурой афереза ЛПНП, одновременное проведение десенсибилизирующей терапии аллергенами (например, ядом перепончатокрылых), состояние после трансплантации почки, стеноз аортального и/или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), двусторонний стеноз почечных артерий, одновременное применение с препаратами лития, золота, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), баклофеном, кортикостероидами, аллопуринолом, лекарственными препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт", сопутствующая терапия калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, гиперкалиемия; сопутствующий прием ингибиторов энкефалиназы (например, рацекадотрил), ингибиторов mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и глиптинов (например, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин); наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц в анамнезе (в том числе в семейном) и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-рсдуктазы или фибратов, чрезмерное употребление алкоголя, состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина, расовая принадлежность (монголоидная раса - японцы и китайцы), одновременное применение с фибратами, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, проведение общей анестезии, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судороги, одновременное применение с эзетимибом. Применение при беременности и в период грудного вскармливания Применение препарата Роксатенз-инда противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания. - Беременность Применение ингибиторов АПФ не рекомендуется в течение I триместра беременности. Применение ингибиторов АПФ противопоказано во II и III триместрах беременности. Контролируемых клинических исследований по применению ингибиторов АПФ у беременных не проводилось. Ограниченные данные свидетельствуют, что прием ингибиторов АПФ в I триместре не приводил к порокам развития плода, связанным с фетотоксичностью, но полностью исключить фетотоксическое действие ингибиторов АПФ нельзя. При планировании беременности или при ее наступлении на фоне приема препарата Роксатенз-инда следует немедленно прекратить его прием и назначить альтернативную гипотензивную терапию, имеющую установленный профиль безопасности при применении во время беременности. Известно, что применение ингибиторов АПФ во П и III триместрах беременности может приводить к нарушению развития плода (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитию осложнений у новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если женщина принимала ингибитор АПФ во II и III триместрах беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование почек и черепа плода. У новорожденных, матери которых получали терапию ингибиторами АПФ, может наблюдаться артериальная гипотензия, поэтому новорожденные должны находиться под тщательным медицинским наблюдением (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания"). Длительное применение тиазидных диуретиков в III триместре беременности может вызывать гиповолемию у матери и снижение маточно-плацентарного кровотока, что приводит к фстоплацентарной ишемии и задержке развития плода. В редких случаях на фоне приема диуретиков у новорожденных отмечалась гипогликемия и тромбоцитопения. Женщины репродуктивного возраста должны использовать адекватные методы контрацепции. Поскольку ХС и вещества, синтезируемые из него, важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы для плода превышает пользу применения препарата при беременности для матери. В ходе исследований у животных были получены ограниченные данные о репродуктивной токсичности. В случае наступления беременности в процессе терапии применение препарата должно быть немедленно прекращено. - Период грудного вскармливания Применение препарата Роксатенз-инда противопоказано в период грудного вскармливания. Ввиду отсутствия информации о применении периндоприла в период грудного вскармливания, его прием не рекомендован, предпочтительным является применение альтернативных препаратов с установленным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденных или недоношенных детей. Индапамид выделяется с грудным молоком. Прием тиазидных диуретиков вызывает уменьшение количества грудного молока или подавление лактации. У новорожденного возможно развитие гипокалиемии, "ядерной" желтухи и повышенной чувствительности к производным сульфонамида. Розувастатин выделяется в молоко у крыс. Данные о выделении розувастатина в грудное молоко у человека отсутствуют.

Ядро Действующие вещества: Индапамид 2,500 мг, Периндоприла эрбумин 8,000 мг, Розувастатин кальция 10,395 мг, эквивалентно розувастатину 10,000 мг . Форма выпуска: 1. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5мг+8мг+10мг №30; 2. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5мг+8мг+20мг №30; 3. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1,25мг+4мг+20мг №30; 4. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1,25мг+4мг+10мг №30.

Внутрь, по 1 таблетке 1 раз в сутки, предпочтительно утром перед приемом пищи. Комбинированный препарат с фиксированными дозами не подходит для начальной терапии. При переходе на лечение препаратом Роксатенз-инда необходимо достичь адекватного контроля состояния пациента при одновременном приеме постоянных доз монопрепаратов. Доза препарата Роксатенз-инда должна определяться дозами монопрепаратов, входящих в состав фиксированной комбинации в момент перехода. Если потребуется изменение дозы одного из действующих веществ в составе фиксированного комбинированного препарата (например, в связи с вновь диагностированным заболеванием, изменением состояния пациента или лекарственным взаимодействием), необходим индивидуальный подбор доз отдельных компонентов. Пациенты пожилого возраста У пациентов пожилого возраста нормативный показатель концентрации креатинина в плазме крови должен быть скорректирован с учетом возраста, веса и пола. Перед началом приема препарата необходимо оценить функциональную активность почек и степень снижения АД. Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) применение препарата Роксатенз-инда противопоказано. У пациентов с КК менее 60 мл/мин рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных действующих веществ, входящих в состав препарата Роксатенз-инда (см. раздел "Особые указания"), У пациентов с КК от 60 мл/мин и выше коррекции дозы не требуется. На фоне терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и содержание калия в сыворотке крови. Пациенты с печеночной недостаточностью Препарат Роксатенз-инда противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени и пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел "Противопоказания"). При умеренно выраженной печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения системной экспозиции розувастатина. Однако у пациентов с печеночной недостаточностью 8-9 баллов по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение системной экспозиции (см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакокинетика"). У таких пациентов следует оценить функцию почек (см. раздел "Особые указания"). Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью выше 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует. Этнические группы У пациентов монголоидной расы отмечено увеличение системной экспозиции розувастатина (см. разделы "Фармакологические свойства. Фармакокинетика", "Противопоказания", "Особые указания"). Генетический полиморфизм Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакокинетика"), Пациентам, у которых установлены такие типы полиморфизма, рекомендуется применять более низкие суточные дозы розувастатина. Сопутствующая терапия Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и BCR.P). При одновременном применении розувастатина с некоторыми лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск развития миопатии (включая рабдомиолиз). В таких случаях следует оценить возможность применения альтернативной терапии или временного прекращения приема розувастатина. При необходимости применения указанных выше препаратов следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии розувастатином и рассмотреть возможность коррекции его дозы (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", "Особые указания"). Дети Безопасность и эффективность применения препарата Роксатенз-инда у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Применение препарата Роксатенз-инда противопоказано у пациентов младше 18 лет.

Взаимодействия: I. Лекарственные взаимодействия для индапамида и периндоприла 1. Комбинации, не рекомендованные к применению - Препараты лития: при одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ были зарегистрированы случаи обратимого повышения содержания лития в плазме крови и связанные с этим токсические эффекты. Одновременное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется. При необходимости одновременного применения необходимо тщательно контролировать содержание лития в плазме крови (см. раздел "Особые указания"). 2. Лекарственные препараты, сочетание с которыми требует особого внимания и осторожности - Баклофен: возможно усиление антигипертензивного действия. Необходим контроль АД, функции почек и при необходимости коррекция дозы гипотензивных средств. - Нестероидные противовоспалительные препараты, в т. ч. высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (>3 г в сутки): одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту в дозах, оказывающих противовоспалительное действие, ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного эффекта ингибиторов АПФ, повышению риска развития нарушений функции почек (вплоть до развития ОПН), повышению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с исходно сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при применении данной комбинации, особенно у пациентов пожилого возраста. До начала лечения пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости, а также регулярно контролировать функцию почек как в начале терапии, так и в процессе лечения. 3. Сочетание препаратов, требующее внимания - Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики): препараты этих классов усиливают антигипертензивный эффект и увеличивают риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект). - Другие гипотензивные средства: возможно усиление антигипертензивного эффекта. II. Лекарственные взаимодействия для индапамида 1. Сочетание препаратов, требующее особого внимания - Препараты, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт": так как существует риск развития гипокалиемии, индапамид следует применять с осторожностью в комбинации с лекарственными препаратами, способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт", такими как антиаритмические лекарственные препараты класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид) и класса Ш (амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат, соталол), некоторыми нейролептиками (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамидами (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофенонами (дроперидол, галоперидол), другими нейролептиками (пимозид), другими препаратами, такими как бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для в/в применения, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин для в/в применения, метадон, астемизол, терфенадин. Необходимо контролировать содержание калия в сыворотке крови во избежание гипокалиемии, при развитии которой необходимо проводить ее коррекцию; контролировать интервал QT на ЭКГ. - Лекарственные препараты, способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин В при в/в введении, глюко- и минералокортикоиды (при системном назначении), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника: увеличение риска развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Необходим контроль содержания калия в плазме крови, при необходимости - его коррекция. Особое внимание следует уделять пациентам, одновременно получающим сердечные гликозиды. Следует применять слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника. - Сердечные гликозиды: гипокалиемия и/или гипомагниемия предрасполагают к токсическим эффектам сердечных гликозидов (препаратов наперстянки). При одновременном применении индапамида и сердечных гликозидов следует контролировать содержание калия, магния в плазме крови, показатели ЭКГ и при необходимости корректировать терапию. - Аллопуринол: при одновременном применении с индапамидом возможно повышение частоты реакций гиперчувствительности. 2. Сочетание препаратов, требующее внимания - Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен): для некоторых пациентов применение такой комбинации обосновано. Однако при этом может наблюдаться гипокалиемия или гиперкалиемия (особенно у пациентов с почечной недостаточностью или сахарным диабетом). Если необходимо совместное применение индапамида и указанных выше калийсбсрсгающих диуретиков, следует проводить контроль содержания калия в плазме крови и параметров ЭКГ. При необходимости схема лечения может быть пересмотрена. - Метформин: функциональная почечная недостаточность на фоне приема диуретиков, особенно "петлевых", при одновременном применении с метформином повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Не следует применять метформин, если концентрация креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (НО мкмоль/л) у женщин. - Йодсодержащие контрастные средства: у пациентов с гиповолемией на фоне терапии диуретическими средствами существует повышенный риск развития ОПН, особенно при применении контрастных веществ, содержащих высокие дозы йода. Перед применением йодсодержащих контрастных веществ пациентам следует восполнить ОЦК. - Препараты, содержащие соли кальция: при одновременном применении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения кальция почками. - Циклоспорин, такролимус: возможно повышение концентрации креатинина в плазме крови без изменения концентрации циклоспорина в плазме крови, даже при отсутствии выраженной потери ионов натрия и дегидратации. - Глюкокортикостероиды (ГКС), тетракозактид (при системном применении): снижение антигипертензивного эффекта (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия ГКС). III. Лекарственные взаимодействия для периндоприла Данные клинических исследований показали, что двойная блокада РААС в результате одновременного приема ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая ОПН), по сравнению с применением только одного препарата, воздействующего на РААС (см. разделы "Фармакологические свойства. Фармакодинамика", "Противопоказания", "Особые указания"). Одновременное применение ингибиторов АПФ с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией противопоказано и не рекомендуется у других пациентов. - Препараты, повышающие риск развития ангионевротического отека Совместное применение периндоприла с комбинацией валсартан + сакубитрил (ингибитор нсприлизина) противопоказано, так как подавление активности неприлизина на фоне совместного применения ингибитора АПФ может увеличивать риск развития ангионевротического отека. Применение комбинации валсартан + сакубитрил возможно не ранее, чем через 36 часов после применения последней дозы периндоприла. Применение периндоприла возможно не ранее, чем через 36 часов после применения последней дозы комбинации валсартан + сакубитрил (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания"). - Совместное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами энкефалиназы (например, рацекадотрил), ингибиторами mTOR(например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и глиптинами (например, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин) может приводить к повышению риска развития ангионевротического отека (например, отек верхних дыхательных путей или языка с/без респираторных нарушений) (см. раздел "Особые указания"). 1. Совместное применение противопоказано - Алискирен и лекарственные препараты, содержащие алискирен: одновременное применение ингибиторов АПФ с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с СД и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) противопоказано (см. раздел "Противопоказания"), Возрастает риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек, сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. - Экстракорпоральные методы лечения: экстракорпоральные методы лечения с применением некоторых высокопроточных мембран с отрицательно заряженной поверхностью (например, полиакрилонитриловых), такие как гемодиализ или гемофильтрация, а также аферез ЛПНП с использованием декстрана сульфата, противопоказаны из-за увеличения риска развития тяжелых анафилактоидных реакций (см. раздел "Противопоказания"), Если пациенту необходимы экстракорпоральные методы лечения, следует рассмотреть возможность использования другого типа диализной мембраны или другого класса гипотензивных препаратов. 2. Совместное применение не рекомендуется - Алискирен и лекарственные препараты, содержащие алискирен: у пациентов, не имеющих СД или нарушения функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела), возрастает риск гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (см. раздел "Особые указания"). - Сочетание терапии с ингибиторами АПФ и АРА II: по имеющимся литературным данным у пациентов с установленной атеросклеротической болезнью, сердечной недостаточностью или СД с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и АРА II приводит к увеличению частоты развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая ОПП), по сравнению с ситуациями, когда применяется только один препарат, воздействующий на РААС. Применение двойной блокады РААС (например, одновременный прием ингибиторов АПФ и АРА II) должно быть ограничено единичными случаями со строгим контролем функции почек, содержания калия в плазме крови и АД (см. раздел "Особые указания"). - Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен), препараты калия или калийсодержащие заменители соли: ингибиторы АПФ уменьшают потерю калия почками, вызванную диуретиком. При одновременном применении с ингибиторами АПФ возможно повышение содержания калия в сыворотке крови вплоть до летального исхода. Если необходимо одновременное применение ингибитора АПФ и вышеуказанных препаратов (в случае подтвержденной гипокалиемии), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в плазме крови и параметров ЭКГ. Особенности применения спиронолактона при хронической сердечной недостаточности описаны далее по тексту (см. подраздел "Сочетание препаратов, требующее особого внимания"), - Эстрамустин: одновременное применение может привести к повышению риска побочных эффектов, таких как ангионевротический отек. 3. Сочетание препаратов, требующее особого внимания - Гипогликемические средства (инсулин, пероральные сахароснижающие препараты): эпидемиологические исследования показали, что совместное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулины, пероральные сахароснижающие препараты) может усиливать гипогликемический эффект инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь вплоть до развития гипогликемии. Данный эффект, вероятнее всего, можно наблюдать в течение первых недель совместной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек. - Калийнесберегающие диуретики: у пациентов, получающих диуретики, особенно у пациентов с гиповолемией и/или сниженной концентрацией солей, в начале терапии периндоприлом может наблюдаться чрезмерное снижение АД, риск развития которого можно уменьшить путем отмены диуретического средства, восполнением потери жидкости или солей перед началом терапии периндоприлом, а также назначением периндоприла в низкой дозе с дальнейшим постепенным ее увеличением. При артериальной гипертензии, когда предшествующая терапия диуретиками может стать причиной гиповолемии или снижения концентрации солей, диуретики должны быть либо отменены до начала применения ингибитора АПФ (при этом калийнесберегающий диуретик может быть позднее вновь назначен), либо ингибитор АПФ должен быть назначен в низкой дозе с дальнейшим постепенным ее увеличением. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью, получающих диуретики, лечение ингибитором АПФ следует начинать с очень низкой дозы, возможно после снижения дозы одновременно применяемого калийнесбсрсгающего диуретика. Во всех случаях функцию почек (концентрация креатинина в плазме крови) следует контролировать в течение первых нескольких недель применения ингибитора АПФ. - Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон) Применение эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в сутки и низких доз ингибиторов АПФ: При терапии хронической сердечной недостаточности II-1V функционального класса (по классификации NYHA) с фракцией выброса левого желудочка < 40 % и предшествующим лечением ингибиторами АПФ и "петлевыми" диуретиками, существует риск гиперкалиемии (с возможным летальным исходом), особенно в случае несоблюдения рекомендаций по назначению данной комбинации препаратов. Перед началом лечения данной комбинацией лекарственных препаратов необходимо убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушения функции почек. Рекомендуется регулярно контролировать концентрацию креатинина и содержание калия в плазме крови: еженедельно в первый месяц лечения и ежемесячно в последующем. 4. Сочетание препаратов, требующее внимания - Гипотензивные средства и вазодилататоры: одновременное применение этих препаратов может усиливать антигипертензивное действие периндоприла. При совместном назначении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами возможно дополнительное снижение АД. - Аллопуринол, цитостатические и иммунодепрессивные средства, ГКС (при системном применении) и прокаинамид: совместное применение с ингибиторами АПФ может увеличивать риск развития лейкопении (см. раздел "Особые указания"). - Препараты для общей анестезии: одновременное применение ингибиторов АПФ и средств для проведения общей анестезии может приводить к усилению антигипертензивного эффекта (см. раздел "Особые указания"). - Симпатомиметики: могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. - Препараты золота: при одновременном применении ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, и в/в введении препарата золота (натрия ауротиомалат) описан симптомокомплекс, включающий в себя гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту и выраженное снижение АД. - Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм): одновременное применение с ингибиторами АПФ может увеличивать риск развития гиперкалиемии. - Тканевые активаторы плазминогена: в обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта. IV. Лекарственные взаимодействия для розувастатина 1. Влияние применения других препаратов на розувастатин - Ингибиторы транспортных белков: розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в частности, ОАТР1В1 и BCRP. Одновременное применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии (см. разделы "Способ применения и дозы", "Особые указания" и Таблицу 2). - Циклоспорин: при одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечается у здоровых добровольцев (см. Таблицу 2). Одновременное применение с розувастатином не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови. Применение розувастатина противопоказано пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел "Противопоказания"), Одновременное применение с розувастатином не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови. - Ингибиторы протеазы: несмотря на то, что точный механизм взаимодействия не установлен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно повышать экспозицию розувастатина (см. Таблицу 2). Одновременное применение у здоровых добровольцев 10 мг розувастатина и комбинации двух ингибиторов протеазы (300 мг атазанавира + 100 мг ритонавира) сопровождается повышением равновесных AUC(o-24 4) и Стах розувастатина в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно только после тщательной коррекции дозы розувастатина на основании ожидаемого увеличения его экспозиции (см. раздел "Способ применения и дозы", "Особые указания" и Таблицу 2). - Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению Стах и AUC розувастатина в плазме крови в 2 раза (см. раздел "Особые указания"). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, но возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты, а также никотиновая кислота в липидснижающих дозах (более 1 г в сутки) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии. У таких пациентов терапия должна начинаться с дозы 5 мг. Одновременное применение фибратов и розувастатина в суточной дозе 30 мг и 40 мг противопоказано (см. разделы "С осторожностью", "Особые указания"). - Эзетимиб: одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией в 1-2 раза (см. Таблицу 2). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, проявляющееся увеличением риска развития нежелательных реакций (см. раздел "Особые указания"). - Антациды: одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50 %. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось. - Эритромицин: одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC(o-t) розувастатина на 20 % и его Стах на 30 %. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого применением эритромицина. - Изоферменты системы цитохрома Р450: результаты исследований, проводимые в условиях in vivoи in vitro,показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этой системы изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов системы цитохрома Р450. Клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4) не отмечено. - Тикагрелор Тикагрелор может влиять на выведение розувастатина почками, повышая риск накопления розувастатина. В некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня КФК и рабдомиолизу, хотя точный механизм такого взаимодействия неизвестен. - Взаимодействия с лекарственными средствами, которые требуют коррекции дозы розувастатина (см. Таблицу 2): дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его одновременного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг 1 раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с комбинацией ритонавир + атазанавир - 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза). Если при одновременном применении лекарственного препарата наблюдается увеличение показателя AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу этого препарата снижать не нужно; но следует соблюдать осторожность при повышении дозы розувастатина выше 20 мг. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (показатели AUC приведены в порядке убывания) - результаты опубликованных клинических исследований Повышение AUCрозувастатина в 2раза и более Режим сопутствующей терапии Режим приема розувастатина Изменение AUC розувастатина* Софосбувир + велпатасвир + воксилапревир 10 мг, однократно Увеличение в 7,4 раза (400 мг+100 мг+100 мг) + воксилапревир (100 мг) 1 раз в сутки, 15 дней Циклоспорин 75-200 мг 2 раза в сутки, 6 месяцев 10 мг 1 раз в сутки, 10 дней Увеличение в 7,1 раза Даролутамид 600 мг 2 раза в сутки, 5 дней 5 мг, однократно Увеличение в 5,2 раза Регорафениб 160 мг 1 раз в сутки, 14 дней 5 мг однократно Увеличение в 3,8 раза Атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 дней 10 мг однократно Увеличение в 3,1 раза Велпатасвир 100 мг 1 раз в сутки 10 мг однократно Увеличение в 2,7 раза Омбитасвир 25мг+паритапревир 150мг+ритонавир 100мг 5 мг однократно Увеличение в 2,6 раза 1 раз в сутки+дасабувир 400 мг 2 раза в сутки, 14 дней Гразопревир 200 мг + элбасвир 50 мг 1 раз в сутки, 11 дней 10 мг однократно Увеличение в 2,3 раза Глекапревир 400 мг + пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 5 мг 1 раз в сутки, 7 дней Увеличение в 2,2 раза 7 дней Лопинавир 400 мг + ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 17 дней 20 мг 1 раз в сутки, 7 дней Увеличение в 2,1 раза Клопидогрел 300 мг (нагрузочная доза), затем 75 мг через 20 мг однократно Увеличение в 2 раза 24 часа Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней 80 мг однократно Увеличение в 1,9 раза Повышение A UC розувастатина менее чем в 2 раза Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки, 5 дней 10 мг однократно Увеличение в 1,6 раза Дарунавир 600 мг+ритонавир 100мг 2 раза в сутки, 7 дней 10 мг 1 раз в сутки, 7 дней Увеличение в 1,5 раза Типранавир 500мг+ритонавир 200мг 2 раза в сутки, 11 дней 10 мг однократно Увеличение в 1,4 раза Дронсдарон 400 мг 2 раза в сутки Нет данных Увеличение в 1,4 раза Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней 10 мг однократно Увеличение в 1,4 раза** Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней Увеличение в 1,2 раза** Снижение AUCрозувастатина Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней 80 мг однократно Снижение на 20 % Байкалин 50 мг 3 раза в сутки, 14 дней 20 мг однократно Снижение на 47 % * - Данные, представленные как кратные изменения, представляют собой простое соотношение между одновременным применением и применением только розувастатина. Данные, представленные как изменения в %, представляют собой разницу в % одновременного применения по сравнению с применением одного только розувастатина. ** - Было проведено несколько исследований по оценке взаимодействия с применением разных доз розувастатина, в Таблице 2 указано наиболее значительное изменение. AUC - "площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время". Следующие лекарственные препараты/комбинации не оказали клинически значимого влияния на AUC розувастатина при одноврменном применении: алеглитазар 0,3 мг в течение 7 дней; фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней; флуконазол 200 мг 1 раз в сутки в течение 11 дней; фосампренавир 700 мг + ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней; кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней; рифампицин 450 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней; силимарин 140 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней. 2. Влияние применения розувастатина на другие препараты - Антагонисты витамина К: как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение его дозы у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин или другие антикоагулянты кумаринового ряда), может приводить к увеличению международного нормализованного отношения (МНО). Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контроль МНО. - Контрацептивы для приема внутрь/заместительная гормональная терапия (ЗГТ) Одновременное применение розувастатина и контрацептивов для приема внутрь увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое увеличение концентрации в плазме крови должно учитываться при подборе дозы гормональных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и ЗГТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данной комбинации. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами. V. Другие лекарственные средства - Дигоксин: клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином не ожидается. - Фузидовая кислота: риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен при одновременном применении фузидовой кислоты системного действия и статинов. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или оба варианта) не установлен. Были получены сообщения о рабдомиолизе (в том числе со смертельным исходом) у пациентов, получающих эту комбинацию. При необходимости одновременного применения следует прекратить прием розувастатина на период терапии фузидовой кислотой (см. раздел "Особые указания"). Побочные эффекты: Следующие нежелательные реакции наблюдались в ходе клинических исследований и/или пострегистрационного применения, и их классифицировали согласно следующим категориям частоты: очень часто (>=1/10); часто (>=1/100 и <1/10); нечасто (>=1/1000 и <1/100); редко (>=1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). - Инфекционные и паразитарные заболевания: Периндоирил очень редко - ринит. - Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: Индапамид очень редко - агранулоцитоз, апластическая анемия, лейкопения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения. Периндоирил нечасто* - эозинофилия; очень редко - агранулоцитоз, панцитопения, лейкопения, нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения. Розувастатин редко - тромбоцитопения. - Нарушения со стороны иммунной системы: Индапамид часто - реакции гиперчувствительности (особенно реакции со стороны кожных покровов у пациентов, предрасположенных к аллергическим и астматическим реакциям). Розувастатин редко - реакции гиперчувствительности (особенно реакции со стороны кожных покровов у пациентов, предрасположенных к аллергическим и астматическим реакциям). - Нарушения со стороны эндокринной системы: Периндоирил редко - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ). Розувастатин часто - СД 2 типа(1). - Нарушения со стороны обмена веществ и питания: Индапамид часто - гипокалиемия; нечасто - гипонатриемия; редко - гипохлоремия, гипомагниемия; очень редко - гиперкальциемия; Периндоирил нечасто* - гипогликемия, гиперкалиемия, чаще преходящая, гипонатриемия. - Нарушения психики: Периндоирил нечасто - нарушения настроения, расстройства сна, депрессия; очень редко - спутанность сознания. Розувастатин частота неизвестна - расстройства сна, депрессия. - Нарушения со стороны нервной системы: Индапамид редко - головная боль, парестезия; частота неизвестна - обморок, развитие печеночной энцефалопатии в случае печеночной недостаточности. Периндоирил часто - головокружение, головная боль, парестезия, дисгевзия; нечасто* - сонливость, обморок; очень редко - инсульт, возможно вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска (см. раздел "Особые указания"). Розувастатин часто - головокружение, головная боль; очень редко - полинейропатия, потеря памяти; частота неизвестна - периферическая нейропатия; - Нарушения со стороны органа зрения: Индапамид частота неизвестна - нарушение зрения, миопия, нечеткость зрения, хориоидальный выпот, острая закрытоугольная глаукома. Периндоирил часто - нарушение зрения. - Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: Индапамид редко - вертиго. Периндоирил часто - вертиго, шум в ушах. - Нарушения со стороны сердца: Индапамид очень редко - аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий). Периндоирил нечасто* - ощущение сердцебиения, тахикардия; очень редко - стенокардия (см. раздел "Особые указания"), аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), инфаркт миокарда, возможно вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска (см. раздел "Особые указания"). - Нарушения со стороны сосудов: Индапамид очень редко - артериальная гипотензия (и эффекты, связанные с артериальной гипотензией). Периндоирил часто - артериальная гипотензия (и эффекты, связанные с артериальной гипотензией); нечасто* - васкулит; редко - щущение "приливов" к коже лица; частота неизвестна - синдром Рейно. - Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Периндоирил часто - кашель, одышка; нечасто - бронхоспазм; очень редко - эозинофильная пневмония. Розувастатин частота неизвестна - шель, одышка. - Нарушения со стороны пищеварительной системы Индапамид нечасто - рвота; редко - запор, тошнота, сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - панкреатит. Периндоирил часто - боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - панкреатит. Розувастатин часто - боль в животе, запор, тошнота; частота неизвестна - диарея; редко - панкреатит. - Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: Индапамид очень редко - нарушение функции печени; частота неизвестна - гепатит. Периндоирил очень редко - гепатит. Розувастатин чень редко - гепатит, желтуха. - Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: Индапамид часто - макулопапулезная сыпь; нечасто - пурпура; очень редко - крапивница, ангионевротический отек лица, губ, конечностей, слизистой оболочки языка, голосовых складок и/или гортани (см. раздел "Особые указания"), токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса- Джонсона; частота неизвестна - реакции фоточувствительности. Периндоирил часто - кожный зуд, кожная сыпь; нечасто - крапивница, ангионевротический отек лица, губ, конечностей, слизистой оболочки языка, голосовых складок и/или гортани (см. раздел "Особые указания"), повышенное потоотделение; нечасто* - реакции фоточувствительности, пемфигоид; редко* - усугубление течения псориаза; очень редко - мультиформная эритема. Розувастатин нечасто - кожный зуд, кожная сыпь, крапивница; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS- синдром). - Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани: Индапамид частота неизвестна - спазмы мышц, мышечная слабость, рабдомиолиз. Периндоирил нечасто* - артралгия, миалгия; частота неизвестна - обострение уже имеющейся острой диссеминированной красной волчанки. Розувастатин часто - миалгия; редко - миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрыв мышцы; очень редко - артралгия; частота неизвестна - повреждение сухожилий, иногда осложненные разрывом, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия. - Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: Индапамид очень редко - ОПН. Периндоирил нечасто - почечная недостаточность; редко - ОПН, анурия/олигурия. Розувастатин очень редко - гематурия. - Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: Индапамид нечасто - эректильная дисфункция. Периндоирил нечасто - эректильная дисфункция. Розувастатин очень редко - гинекомастия. - Общие расстройства и нарушения в месте введения: Индапамид редко - утомляемость. Периндоирил часто - астения; нечасто* - боль в спине, недомогание, периферические отеки, пирексия. Розувастатин часто - астения; частота неизвестна - периферические отеки. - Лабораторные и инструментальные данные: Индапамид частота неизвестна - повышение сывороточной активности "печеночных" ферментов, повышение концентрации глюкозы в плазме крови, повышение концентрации мочевой кислоты. удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ). Периндоирил нечасто* - повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови; редко - повышение концентрации билирубина в плазме крови, повышение сывороточной активности "печеночных" ферментов; очень редко - снижение гемоглобина и снижение гематокрита. Розувастатин часто - повышение концентрации глюкозы в плазме крови; редко - повышение сывороточной активности "печеночных" ферментов. - Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: Периндоирил нечасто* - падение. (1) - Частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак > 5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, повышенная концентрация ТГ, артериальная гипертензия в анамнезе). * - Оценка частоты нежелательных реакций, выявленных по спонтанным сообщениям, проведена на основании данных клинических исследований. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов дозозависима. Нежелательные реакции при применении индапамида Описание отдельных нежелательных реакций В ходе исследований II и III фаз по сравнению индапамида в дозах 1,5 мг и 2,5 мг анализ уровня калия в плазме крови выявил дозозависимое действие индапамида: - индапамид в дозе 1,5 мг: концентрация калия в плазме крови < 3,4 ммоль/л была выявлена у 10 % пациентов и < 3,2 ммоль/л у 4 % пациентов после 4-6 недель лечения. После 12 недель лечения среднее снижение концентрации калия в плазме крови составило 0,23 ммоль/л. - индапамид в дозе 2,5 мг: концентрация калия в плазме крови < 3,4 ммоль/л была выявлена у 25 % пациентов и < 3,2 ммоль/л у 10 % пациентов после 4-6 недель лечения. Спустя 12 недель лечения средняя степень снижения концентрации калия в плазме крови составила 0,41 ммоль/л. Нежелательные реакции при применении розувастатина - Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей У пациентов, получающих терапию розувастатином, может выявляться протеинурия. Изменение количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдается менее чем у 1 % пациентов, получающих 10-20 мг розувастатина, и у приблизительно 3 % пациентов, получающих 40 мг розувастатина. Незначительное изменение количества белка в моче отмечалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого заболевания почек или прогрессирования уже существующего заболевания почек. У пациентов, применявших розувастатин, наблюдалась гематурия, но данные клинических исследований показали, что частота возникновения таких случаев очень низкая. - Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани При применении розувастатина во всех дозах, но в особенности в дозах, превышающих 20 мг в сутки, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, рабдомиолиз с ОПН и без нее. У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимос повышение активности крсатинфосфокиназы (КФК) в плазме крови. В большинстве случаев оно является незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК в плазме крови более чем в 5 раз выше верхней границы нормы терапию следует приостановить. - Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у незначительного числа пациентов, получавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение активности "печеночных" трансаминаз в плазме крови. В большинстве случае оно было незначительно, бессимптомно и временно. При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) сообщалось о следующих побочных эффектах: сексуальная дисфункция, повышение концентрации гликозилированного гемоглобина. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении препаратов (см. раздел "Особые указания"). Частота возникновения рабдомиолиза, выраженных побочных эффектов со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности "печеночных" трансаминаз) увеличивается у пациентов при приеме розувастатина в дозе 40 мг. Особые указания: Индапамид + Периндоприл+Розувастатин - Нарушение функции почек У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) применение препарата Роксатенз-инда противопоказано. У пациентов с КК менее 60 мл/мин рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных активных компонентов, входящих в состав препарата Роксатенз-инда (см. раздел "Способ применения и дозы"). У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без предшествующего очевидного нарушения функции почек на фоне терапии могут появиться лабораторные признаки функциональной почечной недостаточности. В этом случае лечение препаратом следует прекратить. В дальнейшем можно возобновить комбинированную терапию, используя низкие дозы комбинации периндоприла и индапамида, либо применять эти препараты отдельно. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови через 2 недели после начала терапии и в дальнейшем каждые 2 месяца. Развитие почечной недостаточности чаще происходит у пациентов с тяжелой ХСН или исходным нарушением функции почек, в том числе при стенозе почечной артерии. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий применение не рекомендуется. У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в частности 40 мг в сутки), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая выявлялась при помощи тест-полосок и в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Такая протеинурия не свидетельствует об остром заболевании или прогрессировании сопутствующего заболевания почек. - Пациенты пожилого возраста Перед началом приема препарата необходимо оценить функциональную активность почек и содержание калия в плазме крови. В начале терапии дозу препарата подбирают, учитывая степень снижения АД, особенно в случае снижения ОЦК и потери электролитов, что позволяет избежать резкого снижения АД. - Сахарный диабет У пациентов с СД, получающих пероральные гипогликемические средства или инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ необходим регулярный контроль концентрации глюкозы в крови. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с СД, особенно при низком содержании калия в плазме крови. Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины, как класс, повышают уровень концентрации глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким уровнем риска развития СД в будущем могут привести к уровню гипергликемии, при котором целесообразно начинать лечение СД. Тем не менее, этот риск не перевешивает пользу от снижения риска для сосудов при использовании статинов и поэтому не должен являться причиной прекращения лечения статинами. Пациенты группы риска (концентрация глюкозы в крови натощак > 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенная концентрация ТГ, артериальная гипертензия в анамнезе) должны находиться под медицинским наблюдением. Также пациентам следует контролировать лабораторные биохимические показатели в соответствии с национальными рекомендациями. По данным исследования JUPITER общая частота СД составила 2,8 % в группе розувастатина и 2,3 % в группе плацебо, в основном у пациентов с концентрацией глюкозы в крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л. Индапамид + Периндоприл - Литий Одновременное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). - Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса У пациентов с гипонатриемией (особенно со стенозом почечной артерии, в том числе двусторонним) имеется риск внезапного развития артериальной гипотензии. Поэтому следует обращать внимание на возможные симптомы обезвоживания и снижения содержания электролитов в плазме крови, например, после диареи или рвоты. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови. При выраженной артериальной гипотензии может потребоваться в/в введение 0,9 % раствора натрия хлорида. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения терапии. После восстановления ОЦК и АД можно возобновить терапию, используя низкие дозы комбинации периндоприла и индапамида, либо только один из препаратов. - Реноваскулярная гипертензия У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной функционирующей почки на фоне терапии ингибиторами АПФ возрастает риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Прием диуретиков может быть дополнительным фактором риска. Ухудшение функции почек может наблюдаться уже при незначительном изменении концентрации креатинина в плазме крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии. Методом лечения реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Тем не менее, применение ингибиторов АПФ может быть эффективным у пациентов с реноваскулярной гипертензией, как ожидающих хирургического вмешательства, так и при невозможности его проведения. У пациентов с диагностированным или предполагаемым стенозом почечной артерии лечение комбинацией индапамид + периндоприл следует начинать в условиях стационара. - Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (у пациентов с ХСН, нарушениями водно-электролитного баланса и т. д.) При некоторых патологических состояниях может отмечаться значительная активация РААС, особенно при выраженной гиповолемии и снижении содержания электролитов плазмы крови (на фоне бессолевой диеты или длительного приема диуретиков), у пациентов с исходно низким АД, стенозом почечных артерий, ХСН или циррозом печени с отеками и асцитом. Применение ингибиторов АПФ вызывает блокаду РААС и поэтому может сопровождаться резким снижением АД и/или повышением концентрации креатинина в плазме крови, свидетельствующим о развитии функциональной почечной недостаточности. Эти явления чаще наблюдаются при приеме первой дозы препарата или в течение первых двух недель терапии. Иногда эти состояния развиваются остро и в другие сроки терапии. В таких случаях при возобновлении терапии рекомендуется применять комбинацию индапамид + периндоприл в более низкой дозе и затем постепенно ее увеличивать. - Сердечная недостаточность/тяжелая сердечная недостаточность У пациентов с ХСН (IV функциональный класс по классификации NYHA) и пациентов с СД 1 типа (опасность спонтанного увеличения содержания ионов калия) лечение должно начинаться с более низких доз комбинации периндоприла и индапамида и под тщательным врачебным контролем. Пациенты с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца (ИБС) не должны прекращать прием бета-адреноблокаторов, комбинацию периндоприла и индапамида необходимо применять совместно с бета-адреноблокаторами. - Печеночная недостаточность В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При значительном повышении сывороточной активности "печеночных" ферментов или появлении желтухи на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата и продолжать наблюдение за пациентом. При нарушении функции печени тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут вызывать (особенно в случае электролитного дисбаланса) печеночную энцефалопатию, которая может прогрессировать до печеночной комы. В этом случае следует немедленно прекратить прием диуретика. Индапамид - Фоточувствительностъ На фоне приема тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о случаях развития реакции фоточувствительности. В случае развития реакции фоточувствительности следует прекратить лечение. При необходимости продолжения терапии диуретиками рекомендуется защищать кожные покровы от воздействия солнечных или искусственных ультрафиолетовых лучей. - Содержание натрия в плазме крови До начала лечения необходимо определить содержание натрия в плазме крови. На фоне приема препарата следует регулярно контролировать этот показатель. На начальном этапе терапии снижение содержания натрия в плазме крови может быть бессимптомным, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль. Пациентам пожилого возраста и пациентам с циррозом печени показан более частый контроль содержания натрия в плазме крови. Любой диуретический препарат может вызывать гипонатриемию, приводящую иногда к крайне тяжелым последствиям. Гипонатриемия в сочетании с гиповолемией могут быть причиной обезвоживания и ортостатической гипотензии. Сопутствующее снижение содержания хлора в плазме крови может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу (частота развития и степень выраженности этого эффекта незначительны). - Содержание калия в плазме крови Терапия тиазидными и тиазидоподобными диуретиками связана с риском развития гипокалиемии. Гипокалиемия может быть причиной развития нарушений со стороны мышц. Сообщалось о случаях рабдомиолиза, в основном на фоне тяжелой гипокалиемии. Необходимо избегать гипокалиемию (менее 3,4 ммоль/л) у следующих категорий пациентов из групп высокого риска: пациенты пожилого возраста, истощенные пациенты (как получающие, так и не получающие сочетанную медикаментозную терапию), пациенты с циррозом печени (в том числе с отеками и асцитом), пациенты с ИБС, ХСН. У таких пациентов гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмии. Комбинированное применение периндоприла и индапамида не предотвращает развитие гипокалиемии, особенно у пациентов с СД или почечной недостаточностью. Как и в случае применения других гипотензивных средств в комбинации с диуретиком, необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови. Гипокалиемия, выявленная в сочетании с низкой концентрацией магния в сыворотке крови, может быть резистентной к лечению, если не корректировать содержание магния в сыворотке крови. - Содержание магния в плазме крови Было показано, что тиазиды и родственные им диуретики, включая индапамид, увеличивают выведение магния почками, что может привести к гипомагниемии (см. разделы "Побочное действие" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). - Удлинение интервала QT К группе повышенного риска также относятся пациенты с увеличенным интервалом QT, при этом не имеет значения, вызвано это увеличение врожденными причинами или действием лекарственных средств. Гипокалиемия, как и брадикардия, способствует развитию тяжелых нарушений ритма сердца, особенно, полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт", которая может быть летальной. Во всех описанных выше случаях необходим регулярный контроль начала терапии. При выявлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение. - Содержание кальция в плазме крови Тиазидные и тиазидоподобные диуретики уменьшают выведение кальция почками, что может вызывать незначительное временное повышение содержания кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть связана с недиагностированным ранее гиперпаратиреозом. В таких случаях необходимо провести исследование функции паращитовидных желез, предварительно отменив прием диуретических средств. - Диуретические средства и функция почек Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны в полной мере только у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек (концентрация креатинина в плазме крови у взрослых пациентов ниже 25 мг/л или 220 мкмоль/л). У пациентов пожилого возраста нормативный показатель концентрации креатинина в плазме крови должен быть скорректирован с учетом возраста, веса и пола в соответствии с формулой Кокрофта: КК = (140 -возраст) х масса тела/0,814 х концентрация креатинина в плазме крови, где: возраст указан в годах, масса тела - в кг, концентрация креатинина - в мкмоль/л. Для женщин эту формулу следует скорректировать, умножая полученный результат на коэффициент 0,85. В начале лечения диуретиками у пациентов из-за гиповолемии и гипонатриемии может наблюдаться временное снижение СКФ и повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не опасна для пациентов с неизмененной функцией почек, однако у пациентов с почечной недостаточностью ее выраженность может усилиться. - Мочевая кислота У пациентов с повышенной концентрацией мочевой кислоты в плазме крови на фоне терапии может увеличиваться частота возникновения приступов подагры. - Спортсмены Индапамид может дать положительную реакцию при проведении допинг-контроля. - Хориоидальный выпот/острая миопия/вторичная закрытоугольная глаукома Сульфонамиды и их производные могут вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию хориоидального выпота с дефектом поля зрения, острой миопии и острому приступу вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают: внезапное снижение остроты зрения или боль в глазах, которые проявляются, как правило, в течение нескольких часов или недель от начала терапии тиазидным/тиазидоподобным препаратом. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. При появлении симптомов необходимо как можно быстрее прекратить прием тиазидного/тиазидоподобного препарата. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Фактором риска развития острой закрытоуголыюй глаукомы является аллергическая реакция на производные сульфонамида или пенициллин в анамнезе. Периндоприл - Калийсберегающие диуретики, препараты калия и калийсодержащие заменители пищевой соли Как правило, одновременное применение периндоприла и калийсберегающих диуретиков, а также препаратов калия и калийсодержащих заменителей пищевой соли не рекомендуется (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). - Двойная блокада РА АС Имеются данные об увеличении риска возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушениях функции почек (включая ОПН) при одновременном применении ингибиторов АПФ с АРА II или алискиреном. Поэтому двойная блокада РААС посредством сочетания ингибитора АПФ с АРА II или алискиреном не рекомендуется (см. разделы "Фармакологические свойства. Фармакодинамика", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Если двойная блокада необходима, то это должно выполняться под строгим наблюдением специалиста при регулярном контроле функции почек, содержания калия в плазме крови и АД. Ингибиторы АПФ нс должны применяться одновременно с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией. - Нейтропения/Агранулоцитоз/Тромбоцитопения/Анемия На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии других факторов риска нейтропения развивается редко. После отмены ингибитора АПФ нейтропения и агранулоцитоз проходят самостоятельно. С особой осторожностью следует применять периндоприл у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани (в том числе СКВ, склеродермия) на фоне терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом, особенно у пациентов с нарушением функции почек. У некоторых пациентов развивались тяжелые инфекции, в ряде случаев резистентные к интенсивной антибиотикотерапии. При применении периндоприла у таких пациентов рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в плазме крови. При появлении любых симптомов инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка) пациентам необходимо обратиться к врачу. - Гиперчувствителъность/ангионевротический отек На фоне приема ингибиторов АПФ, в том числе и периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани (см. раздел "Побочное действие"). Это может произойти в любой период терапии. При появлении симптомов следует немедленно прекратить прием препарата и продолжить наблюдение за пациентом до полного купирования симптомов. Как правило, отек лица и губ лечения не требует, хотя для купирования симптомов могут применяться антигистаминные средства. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов следует немедленно начать проведение соответствующей терапии, например, ввести подкожно раствор эпинефрина (адреналина) в разведении 1:1000 (0,3-0,5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей. Сообщалось о более высоком риске развития ангионевротического отека у пациентов негроидной расы. У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы (см. раздел "Противопоказания"), В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечаются жалобы на боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии, ультразвукового исследования органов брюшной полости или во время хирургического вмешательства. Симптомы исчезают после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, с жалобами на боль в области живота при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника. Совместное применение периндоприла с комбинацией валсартан + сакубитрил (ингибитор неприлизина) противопоказано, так как подавление активности неприлизина на фоне совместного применения ингибитора АПФ может увеличивать риск развития ангионевротического отека. Применение комбинации валсартан + сакубитрил возможно не ранее, чем через 36 часов после применения последней дозы периндоприла. Применение периндоприла возможно не ранее, чем через 36 часов после применения последней дозы комбинации валсартан + сакубитрил (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Совместное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами энкефалиназы (например, рацекадотрил), ингибиторами mTOR(например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и глиптинами (например, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин) может приводить к повышению риска развития ангионевротического отека (например, отек верхних дыхательных путей или языка с/без респираторных нарушений) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"), С осторожностью следует начинать прием ингибиторов энкефалиназы (например, рацекадотрил), ингибиторов mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и глиптинов (например, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин) у пациентов, уже принимающих ингибитор АПФ. - Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации Имеются отдельные сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время проведения десенсибилизирующей терапии (например, ядом перепончатокрылых насекомых: пчелы, осы). Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом или склонностью к аллергическим реакциям при проведении десенсибилизации. Следует избегать применения ингибитора АПФ у пациентов, получающих иммунотерапию ядом перепончатокрылых насекомых. Развития подобных реакций можно избежать путем временной отмены ингибиторов АПФ не менее чем за 24 часа до начала процедуры десенсибилизации. - Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстран сульфата развивались угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения таких реакций следует временно прекратить прием ингибиторов АПФ перед каждой процедурой афереза. - Гемодиализ В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69®) развивались анафилактоидные реакции. Поэтому рекомендуется использовать мембрану другого типа или применять гипотензивный препарат другой фармакотерапевтической группы. - Первичный гиперальдостеронизм Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, невосприимчивы к гипотензивным препаратам, действие которых основано на ингибировании РААС. Таким образом, использование данного препарата не рекомендуется. - Беременность Применение ингибиторов АПФ не следует начинать во время беременности. Планирующим беременность следует назначить альтернативное гипотензивное средство с установленным профилем безопасности для использования во время беременности. При выявлении беременности лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и при необходимости назначить альтернативную гипотензивную терапию (см. разделы "Противопоказания" и "Применение при беременности и в период грудного вскармливания"). - Кашель На фоне терапии ингибиторами АПФ может возникать сухой упорный кашель. Кашель длительно сохраняется на фоне приема препаратов этой группы и исчезает после их отмены. При появлении у пациента сухого кашля следует помнить о возможности его появления в связи с приемом ингибитора АПФ. При необходимости применения препаратов этой группы прием ингибитора АПФ может быть продолжен. - Хирургическое вмешательство/общая анестезия Применение ингибиторов АПФ у пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству с применением общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, особенно при применении средств для общей анестезии, обладающих антигипертензивным действием. Рекомендуется прекратить прием ингибиторов АПФ длительного действия, в том числе псриндоприла, за 24 часа до хирургического вмешательства. - Аортальный и митральный стеноз, ГОКМП Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью у пациентов с обструкцией выносящего тракта левого желудочка. - Атеросклероз Риск развития артериальной гипотензии существует у всех пациентов, однако особую осторожность следует соблюдать у пациентов с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями. У таких пациентов лечение начинают с низких доз препарата. - Гиперкалиемия На фоне приема ингибиторов АПФ может развиваться гиперкалиемия. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, пожилой возраст (старше 70 лет), СД, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация ХСН, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также других средств, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин, триметоприм или ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм) и особенно антагонисты альдостерона или АРА II, ацетилсалициловая кислота >3г в сутки, ингибиторы 1Д0Г-2 и неселективные НПВП, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус). Применение препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значительному увеличению содержания калия в сыворотке крови особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям ритма сердца. При необходимости одновременного применения препарата с вышеперечисленными средствами следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в плазме крови (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). - Этнические различия Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина плазмы крови. Розувастатин - Влияние на опорно-двигательный аппарат При применении розувастатина во всех дозах, но особенно в дозах, превышающих 20 мг в сутки, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз. Отмечены очень редкие случаи рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и эзетимиба. Такая комбинация должна применяться с осторожностью, так как нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия. Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота рабдомиолиза при постмаркетинговом применении розувастатина выше при применении дозы 40 мг в сутки. Определение активности КФК Сывороточную активность КФК нельзя определять после интенсивных физических нагрузок и при наличии других возможных причин повышения ее активности, так как это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. Если исходная сывороточная активность КФК существенно превышена (в 5 раз выше верхней границы нормы), то через 5-7 дней следует провести повторный анализ. Нельзя начинать терапию, если результаты повторного анализа подтверждают исходную высокую сывороточную активность КФК (более чем 5-кратное превышение верхней границы нормы). - Интерстициальное заболевание легких При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких (см. раздел "Побочное действие"). Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. - Перед началом терапии В зависимости от суточной дозы розувастатин должен назначаться с осторожностью пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза, в ином случае применение препарата противопоказано (см. разделы "Противопоказания" и "С осторожностью"). К таким факторам относятся: - нарушение функции почек, - гипотиреоз, - заболевания мышц в анамнезе (в том числе в семейном анамнезе), - миотоксичсские явления при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе, - чрезмерное употребление алкоголя, - возраст старше 65 лет, - состояния, при которых может повышаться концентрация розувастатина в плазме крови, - одновременное применение фибратов. У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу терапии. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если исходная сывороточная активность КФК выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы, терапию начинать нельзя. - В период терапии препаратом Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного обращения к врачу в случае неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять сывороточную активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если сывороточная активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если сывороточная активность КФК не более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы). Если симптомы исчезают и сывороточная активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о возобновлении применения розувастатина или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах под тщательным медицинским наблюдением. Контроль сывороточной активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен. Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время терапии или при прекращении применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина. По данным клинических исследований признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии не отмечено. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты (например, гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г в сутки), противогрибковыми средствами - производными азола, ингибиторами протеазы ВИЧ и макролидными антибиотиками. При одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии. Таким образом, одновременное применение розувастатина и гемфиброзила нс рекомендуется. Преимущества дальнейшего изменения плазменной концентрации липидов при комбинированном применении розувастатина с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах должны быть тщательно взвешены с учетом возможного риска. Розувастатин в дозе 30 мг в сутки и 40 мт в сутки противопоказан для комбинированной терапии с фибратами (см. разделы "Побочное действие" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"), В связи с увеличением риска рабдомиолиза розувастатин не следует применять пациентам с острыми состояниями, которые могут привести к миопатии или состояниям, предрасполагающим к развитию почечной недостаточности (например, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги). Розувастатин не следует применять одновременно или в течение 7 дней после прекращения терапии препаратами фузидовой кислоты. При необходимости одновременного применения следует прекратить прием розувастатина на период терапии фузидовой кислотой. Были получены сообщения о рабдомиолизе (в том числе со смертельным исходом) у пациентов, получающих фузидовую кислоту одновременно со статином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Пациенту следует немедленно обратиться к врачу при появлении любых симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после приема последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и проводиться под строгим наблюдением врача. - Ингибиторы протеазы У пациентов, получавших розувастатин одновременно с ингибиторами протеазы и ритонавиром, отмечалось повышение системной экспозиции розувастатина. Следует принимать во внимание ожидаемую пользу от снижения концентрации липидов при применении розувастатина у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеазы, и потенциальное повышение концентрации розувастатина в плазме крови в начале терапии и при титрации дозы розувастатина. Одновременное применение розувастатина с ингибиторами протеазы не рекомендуется, пока нс отрегулирована доза розувастатина (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). - Этнические различия В ходе фармакокинетических исследований у представителей монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы отмечено увеличение плазменной концентрации розувастатина. - Тяжелые кожные нежелательные реакции Во время лечения розувастатином в редких случаях отмечали тяжелые кожные нежелательные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и лекарственную сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), которые могут быть опасными для жизни или летальными. При назначении препарата пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах тяжелых кожных нежелательных реакций и быть под пристальным наблюдением. При появлении признаков и симптомов, указывающих на такие реакции, следует немедленно прекратить применение препарата Роксатенз-инда и рассмотреть возможность альтернативного лечения. Если у пациента развилась тяжелая кожная нежелательная реакция (например, ССД или DRESS-синдром) в процессе применения препарата Роксатенз-инда, этот препарат более не следует назначать пациенту ни при каких условиях. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами Препарат не влияет на способность управлять транспортными средствами, механизмами, но у некоторых пациентов в ответ на снижение АД могут развиваться различные индивидуальные реакции, особенно в начале терапии или при добавлении к проводимой терапии других гипотензивных средств. В результате способность управлять транспортными средствами и механизмами может быть снижена. Исследования по изучению влияния розувастатина на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако учитывая фармакодинамические свойства, маловероятно, что розувастатин может влиять на эти способности. При управлении транспортными средствами и механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения. Хранить при температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке (блистер). Хранить в недоступном для детей месте.