Показания: Лекарственный препарат Ривароксабан лекас показан к применению у взрослых, детей и подростков в возрасте до 18 лет с массой тела от 30 кг. - Взрослые Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с ФП неклапанного происхождения; Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА. - Дети и подростки до 18 лет с массой тела от 30 кг Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ после не менее 5 дней начальной паренте-ральной антикоагулянтной терапии. Противопоказания: - гиперчувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным веществам, со-держащимся в таблетке; - клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепное кровоизли-яние, желудочно-кишечные кровотечения); - повреждение или состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения, например, имеющаяся или недавно перенесенная язва желудка или 12-перстной кишки, наличие новообразований с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, недавние операции на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированный или предполагаемый варикоз вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или серьезные патологии сосудов головного или спинного мозга; - сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефрак-ционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан, и др.), кроме случаев перехода с или на ри-вароксабан (см. раздел "Способ применения и дозы") или при применении нефракциони-рованного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования централь-ного венозного или артериального катетера (см. раздел "Взаимодействие с другими ле-карственными средствами"); - заболевания печени, протекающие с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел "Фармакологические свойства/Фармакокинетика"); - беременность и период грудного вскармливания (см. раздел "Применение при бере-менности и в период грудного вскармливания"); - тяжелая степень нарушения функции почек (КлКр <15 мл/мин) (клинические данные о применении ривароксабана у данной категории пациентов отсутствуют); - редко встречающаяся наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы лопарей или глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы); - препарат Ривароксабан лекас таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг противопоказан у детей и подростков в возрасте до 18 лет с массой тела менее 30 кг; - препарат Ривароксабан лекас таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг противопоказан у детей и подростков в возрасте до 18 лет с массой тела менее 50 кг. С осторожностью С осторожностью следует применять препарат: - при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в том числе при врожден-ной или приобретенной склонности к кровотечениям, неконтролируемой тяжелой арте-риальной гипертонии, сосудистой ретинопатии, бронхоэктазах или легочном кровотече-нии в анамнезе); - при лечении пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию риварокса-бана в плазме крови (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средства-ми"); - при лечении пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр 15-29 мл/мин) (см. раздел "Особые указания"); - у детей и подростков со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (СКФ <50 мл/мин/1,73 м2) (клинические данные отсутствуют); - у пациентов, получающих одновременно лекарственные препараты, влияющие на гемо-стаз, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалици-ловая кислота (АСК), ингибиторы агрегации тромбоцитов, селективные ингибиторы об-ратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серо-тонина и норэпинефрина (СИОЗСН); - у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение противогрибковыми пре-паратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром) (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", "Особые указания"). Применение при беременности и в период грудного вскармливания - Беременность Безопасность и эффективность применения ривароксабана у беременных женщин не установлены. Данные, полученные в исследованиях на животных, показали репродуктив-ную токсичность. Вследствие возможной репродуктивной токсичности, риска развития кровотечения и способности проникать через плаценту ривароксабан противопоказан во время беремен-ности (см. раздел "Противопоказания"). Женщины детородного возраста должны избегать беременности во время терапии рива-роксабаном. - Грудное вскармливание Эффективность и безопасность ривароксабана у женщин в период грудного вскармлива-ния не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Препарат РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС противопоказан в период грудного вскармливания (см. раздел "Противопоказания"). Необходимо принять решение об отмене грудного вскармливания или прекращении тера-пии. - Фертильность Исследования показали, что ривароксабан не влияет на мужскую и женскую фертиль-ность у крыс. Специфичных исследований влияния ривароксабана на фертильность у че-ловека не проводилось.

Действующее вещество: ривароксабан 15мг; Форма выпуска: 1. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15мг №30; 2. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20мг №30

Взрослые Внутрь. Препарат Ривароксабан лекас таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды (см. раздел "Фармакологические свой-ства/Фармакокинетика"). Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка препарата Ривароксабан лекас может быть измельчена и смешана с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед применением и пероральным прие-мом. После приема измельченной таблетки препарата Ривароксабан лекас 15 мг или 20 мг необходимо незамедлительно осуществить прием пищи. Измельченная таблетка препарата Ривароксабан лекас может быть введена через желудочный зонд. Таблетка препарата Ривароксабан лекас может быть измельчена, суспендирована в 50 мл воды и введена через назогастральную трубку или желудочный зонд после подтверждения положения зонда в желудке. После препарата Ривароксабан лекас необходимо смыть остатки препарата со стенок трубки водой. В связи с тем, что абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения действующего вещества, необходимо избегать приема ривароксабана дистальнее желудка, в противном случае это может привести к снижению абсорбции и, следовательно, к снижению экспозиции действующего вещества. После приема измельченной таблетки препарата Ривароксабан лекас 15 мг и 20 мг необходимо незамедлительно осуществить прием энтерального питания. Измельченные таблетки ривароксабана стабильны в воде и в яблочном пюре в течение 4 часов. Дети с массой тела не менее 30 кг Внутрь. Пациент должен проглатывать таблетку с жидкостью. Препарат Ривароксабан лекас следует принимать во время еды (см. раздел "Фармакологические свойства/Фармакокинетика"). Препарат Ривароксабан лекас следует принимать с интервалом примерно 24 часа. Если у пациента наблюдается рвота сразу или в течение 30 минут после приема дозы, необходим прием новой дозы. Однако, если пациента вырвало позднее 30 минут после при-ема дозы, повторного приема дозы не требуется, и следующая доза должна быть получена по расписанию. Нельзя делить таблетку с целью получения части дозы от таблетки. Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, ривароксабан должен быть принят в форме суспензии для приема внутрь. Если суспензия для приема внутрь не доступна в настоящий момент, назначают прием таблетки дозировкой 15 мг или 20 мг, которая из-мельчена и смешана с водой или яблочным пюре, непосредственно перед применением и пероральным приемом. Измельченная таблетка препарата Ривароксабан лекас может быть введена через назогастральную трубку или желудочный зонд (см. раздел "Фармакологические свойства/Фармакокинетика"). Таблетка препарата Ривароксабан лекас может быть измельчена, суспендирована в 50 мл воды и введена через назогастральную трубку или желудочный зонд после подтверждения положения зонда в желудке. После приема препарата Ривароксабан лекас необходимо смыть остатки препарата со стенок трубки водой. В связи с тем, что аб-сорбция ривароксабана зависит от места высвобождения действующего вещества, необходимо избегать приема ривароксабана дистальнее желудка, в противном случае это может привести к снижению абсорбции и, следовательно, к снижению экспозиции действующего вещества. После приема измельченной таблетки препарата Ривароксабан лекас 15 мг и 20 мг необходимо незамедлительно осуществить прием энтерального пи-тания. Измельченная таблетка ривароксабана стабильна в воде и в яблочном пюре в течение 4 часов. Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с ФП неклапанного происхождения у взрослых Рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в день, что также является рекомендованной максимальной суточной дозой. Для пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин) ре-комендованная доза составляет 15 мг один раз в день. Продолжительность лечения: терапия препаратом Ривароксабан лекас должна рас-сматриваться как долговременное лечение, проводящееся до тех пор, пока польза от лечения превышает риск кровотечения (см. разделы "С осторожностью" и "Особые указа-ния"). - Действия при пропуске приема дозы Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять таблетку препарата Ривароксабан лекас и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее. Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых Рекомендованная начальная доза при лечении острых ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель с последующим переходом на дозу 20 мг один раз в день для дальнейшего лечения и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Минимальная продолжительность курса лечения (не менее 3 месяцев) должна быть рас-смотрена пациентам с ТГВ или ТЭЛА, спровоцированными серьезными обратимыми факторами риска (т.е. предшествующее серьезное хирургическое вмешательство или травма). Более длительный период лечения должен быть рассмотрен для пациентов с ТГВ или ТЭЛА, не связанными с серьезными обратимыми факторами риска, с неспровоциро-ванным ТГВ или ТЭЛА или с ТГВ или ТЭЛА в анамнезе. При необходимости продления терапии для профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (после как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА) рекомендованная доза риварокс-абана составляет 10 мг* один раз в день. Пациентам с высоким риском рецидивирующего ТГВ или ТЭЛА, таким как пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями или у которых развился рецидивирующий ТГВ или ТЭЛА при длительном применении ривароксабана в качестве вторичной профилактики в дозировке 10 мг* один раз в день, необходимо назначать препарат Ривароксабан лекас в дозировке 20 мг один раз в день. Продолжительность лечения определяется индивидуально после тщательной оценки пользы лечения против риска возникновения кровотечения (см. раздел "С осторожностью"). Лечение и профилактика рецидивов ТГВ или ТЭЛА От 1 до 21 дня: 15 мг два раза в день, суммарная суточная доза 30 мг С 22 дня: 20 мг один раз в день, суммарная суточная доза 20 мг Профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА После как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА: 10 мг* один раз в день или 20 мг один раз в день, суммарная суточная доза 10 или 20мг * - в случае необходимости приема препарата в дозе 10 мг следует применять препарат другого производителя в соответствующей дозировке. Максимальная суточная доза составляет 30 мг (по 15 мг два раза в день) в течение первых 3 недель лечения и максимум 20 мг при дальнейшем применении препарата. Действия при пропуске приема дозы Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования 15 мг два раза в день (дни 1-21), пациент должен немедленно принять таблетку препарата Ривароксабан лекас для достижения суточной дозы 30 мг. Таким образом, две таблетки 15 мг могут быть приняты в один прием. На следующий день пациент должен продолжать регулярный прием препарата 15 мг два раза в день в соответствии с рекомендованным режимом. Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования один раз в день, пациент должен немедленно принять таблетку препарата Ривароксабан лекас и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу в один день для компенсации пропущенной дозы. Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у детей и подростков а) Режим дозирования Начало терапии препаратом Ривароксабан лекас Лечение препаратом Ривароксабан лекас у детей и подростков в возрасте до 18 лет должно быть начато после не менее 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии (см. раздел "Фармакологические свойства / Фармакодинамика"). б) Подходящая доза Дозу препарата Ривароксабан лекас для детей и подростков рассчитывают в зависимости от массы тела: - масса тела от 30 кг до 50 кг: рекомендованная доза 15 мг ривароксабана один раз в день, что является максимальной суточной дозой; - масса тела 50 кг или более: рекомендованная доза 20 мг ривароксабана один раз в день, что является максимальной суточной дозой; - для пациентов с массой тела менее 30 кг необходимо применять препарат в форме гранул для приготовления суспензии для приема внутрь. На регулярной основе необходимо мониторировать вес ребенка и пересматривать дозу. Это необходимо для обеспечения оптимальной терапевтической дозы. Увеличение дозы должно происходить только на основании изменения массы тела. в) Продолжительность лечения Терапия препаратом Ривароксабан лекас у детей и подростков должна продол-жаться по крайней мере в течение 3 месяцев. Длительность лечения может быть увеличе-на до 12 месяцев в случае клинической необходимости. Данные в пользу снижения дозы у детей после 6 месяцев терапии отсутствуют. Соотношение "польза-риск" при длительности терапии свыше 3 месяцев должно оцениваться индивидуально, принимая во внимание риск рецидива тромбоза и потенциальный риск кровотечения. г) Действия при пропуске приема дозы Пропущенную дозу необходимо принять сразу, как только факт пропуска дозы будет установлен, но только если это произошло в тот же день. Если это невозможно, пациент должен пропустить дозу и продолжить прием на следующий день в соответствии с пред-писанием врача. Пациент не должен принимать двойную дозу для компенсации пропущенной дозы. Переход с лечения АВК на препарат Ривароксабан лекас При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с ФП неклапанного происхождения следует прекратить лечение АВК и начать лечение препаратом Ривароксабан лекас при величине МНО<=3,0. При лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых, а также при лечении ВТЭ и профилактике рецидивов ВТЭ у детей следует прекратить лечение АВК и начать лечение препаратом Ривароксабан лекас при величине МНО<=2,5. При переходе пациентов с АВК на препарат Ривароксабан лекас после приема препарата Ривароксабан лекас значения МНО будут ошибочно завышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности ривароксабана и по-этому не должно использоваться с этой целью (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Переход с препарата Ривароксабан лекас на лечение АВК Существует вероятность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с препарата Ривароксабан лекас на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время перехода с препарата Ривароксабан лекас на альтернативный антикоагулянт. Следует отмtтить, что ривароксабан может способствовать повышению МНО. Взрослым пациентам, переходящим с ривароксабана на АВК, следует одновременно принимать АВК, пока МНО не достигнет >=2,0. В течение первых двух дней переходного пе-риода должна применяться стандартная начальная доза АВК с последующей дозой АВК, определяемой в зависимости от величины МНО. Во время одновременного применения ривароксабана и АВК МНО должно определяться не ранее, чем через 24 часа после предыдущего приема, но до приема следующей дозы препарата Ривароксабан лекас. После прекращения применения ривароксабана значение МНО может быть достоверно определено через 24 часа после приема последней дозы (см. разделы "Фармаколо-гические свойства/Фармакокинетика", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Детям, переходящим с препарата Ривароксабан на АВК, необходимо про-должать прием ривароксабана в течение 48 часов после приема первой дозы АВК. После двух дней совместного применения следует измерить величину МНО до приема следую-щей запланированной дозы препарата Ривароксабан. Совместное примене-ние ривароксабана и АВК рекомендуется продолжать, пока МНО не достигнет >=2,0. По-сле прекращения применения препарата Ривароксабан значение МНО может быть достоверно определено через 24 часа после приема последней дозы (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Переход с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ривароксабан лекас У взрослых и детей, получающих парентеральные антикоагулянты, применение рива-роксабана следует начинать за 0-2 часа до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина). Переход с препарата Ривароксабан лекас па парентеральные антикоагулянты Следует отменить ривароксабан и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда нужно было принять следующую дозу препарата Ривароксабан лекас. Особые группы пациентов 1. Пациенты с нарушением функции печени Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, в том числе с циррозом печени и нарушением функции печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. разделы "Фармакологические свойства/Фармакокинетика", "Противопоказания"). 2. Пациенты с нарушением функции почек а) Взрослые Имеющиеся ограниченные клинические данные демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана в плазме крови у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр 15-29 мл/мин). Для этой категории пациентов препарат Риварокса-бан ЛЕКАС следует применять с осторожностью. Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов с КлКр <15 мл/мин (см. разделы "Фармакологические свойства/Фармакокинетика", "Противопоказания", "Особые указания"). При назначении препарата Ривароксабан лекас пациентам со средней (КлКр 30-49 мл/мин) или тяжелой (КлКр 15-29 мл/мин) степенью нарушения функции почек необходимо следовать рекомендациям ниже: - при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с ФП неклапан-ного происхождения рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в день (см. раздел "Фармакологические свойства/Фармакокинетика"). - при лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА рекомендованная доза препарата Ривароксабан лекас составляет 15 мг два раза в день на протяжении первых трех недель. Впоследствии, когда рекомендуемая доза препарата Ривароксабан лекас составит 20 мг один раз в день, возможно, предусмотреть снижение дозы до 15 мг один раз в день, если риск возникновения кровотечения выше риска рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Рекомендации по применению препарата Ривароксабан лекас в дозе 15 мг основаны на фармакокинетическом моделировании и не изучались в клинических иссле-дованиях (см. разделы "Особые указания", "Фармакологические свойства"). Если реко-мендуемая доза составляет 10 мг в день (для другого препарата ривароксабана), коррекции дозы не требуется. При назначении препарата Ривароксабан лекас пациентам с легкой степенью нарушения функции почек (КлКр 50-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства/Фармакокинетика"). б) Дети У детей и подростков с легкой степенью нарушения функции почек (СКФ 50-80 мл/мин/1,73 м2) коррекции дозы не требуется на основании данных исследований во взрослой популяции и ограниченного количества данных в детской популяции (см. раз-дел "Фармакологические свойства/Фармакокинетика"). Препарат Ривароксабан лекас не рекомендуется к применению у детей со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (СКФ <50 мл/мин/1,73 м2) в связи с отсутствием клинических данных (см. раздел "Особые указания"). 3. Возраст/Пол Коррекции дозы в зависимости от возраста и пола пациента не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства/Фармакокинетика"). 4. Масса тела Коррекции дозы у взрослых в зависимости от массы тела не требуется (см. раздел "Фар-макологические свойства/Фармакокинетика"). Доза у детей определяется в зависимости от массы тела. Кардиоверсия при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии Лечение препаратом Ривароксабан лекас может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение ривароксабаном должно начинаться по меньшей мере за 4 часа до кардиоверсии (см. раздел "Фармакологические свойства"). Для всех пациентов перед кардиоверсией должно быть получено подтверждение о том, что пациент принял препарат Ривароксабан лекас в соответствии с предписанием. При принятии решений о начале и продолжительности лечения следует принимать во внимание действующие руководства и рекомендации по антикоагулянтной терапии у пациентов, подвергающимся кардиоверсии. Профилактика инсульта у пациентов с ФП, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием Решение о выборе дозы препарата Ривароксабан лекас 20 мг или 15 мг один раз в день (15 мг или 10 мг (для другого препарата ривароксабана) при КлКр 30-49 мл/мин, со-ответственно) принимается лечащим врачом. Имеются ограниченные данные об опыте применения ривароксабана в уменьшенной дозе 15 мг один раз в день (или 10 мг (для другого препарата ривароксабана) один раз в день для пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин)) в комбинации с ингибитором рецептора P2Y12 в течение максимум 12 месяцев у пациентов с ФП неклапанного происхождения, которым необходим прием пероральных антикоагулянтов и перенесших ЧКВ со стентированием (см. разделы "Фармакологические свойства/Фармакодинамика", "Особые указания"). Через 12 месяцев терапии следует прекратить прием ингибитора рецептора Р2Y12 и продолжить монотерапию ривароксабаном с использованием стандартных дозировок для пациентов с ФП неклапанного происхождения (см. подразделы "Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с ФП неклапанного происхождения", "Пациен-ты с нарушением функции почек"). Дети Эффективность и безопасность ривароксабана у детей в возрасте от 0 до <18 лет не установлена по показанию профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с ФП неклапанного происхождения. В связи с отсутствием клинических данных, препа-рат Ривароксабан лекас не рекомендуется к применению у детей в возрасте до 18 лет, кроме применения по показанию лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ.

Взаимодействия: Степень межлекарственных взаимодействий ривароксабана с сопутствующей терапией у детей неизвестна. Приведенные ниже данные о взаимодействии, полученные у взрослых пациентов, и предупреждения в разделе "Особые указания" должны быть приняты во внимание для педиатрической популяции. Выведение ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (СYР3А4, CYP2J2), а также путем почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp/Bcrp (Р-гликопротеина/белка устойчивости к раку молочной железы). Ингибиторы СYРЗА4 и Р-гликопротеина Одновременное применение ривароксабана и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса ривароксабана и, таким образом, значительно увеличить его системное воздействие. Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг один раз в день) или ри-тонавира (600 мг два раза в день) приводило к повышению средней равновесной AUC ри-вароксабана в 2,6 раза/2,5 раза и увеличению средней Сmax ривароксабана в 1,7 раза/1,6 раза со значительным усилением фармакодинамического действия препарата, что может приводить к увеличению риска кровотечения. В связи с этим ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти активные вещества являются мощными ингибиторами и CYP3A4, и Р-гликопротеина (см. раздел "Особые указания"). Ожидается, что другие активные вещества, сильно ингибирующие только один из путей выведения ривароксабана, или CYP3A4 или Р-gp, в меньшей степени увеличивают концентрацию ривароксабана в плазме крови. Кларитромицин (500 мг два раза в день), мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC в 1,5 раза и Сmax ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска (для пациентов с нарушением функции почек см. раздел "Особые указания"). Эритромицин (500 мг три раза в день), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC и Сmax ривароксабана в 1,3 раза. Вза-имодействие с эритромицином считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого рис-ка. У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КлКр 50-80 мл/мин) эритро-мицин (500 мг три раза в день) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1,8 раза или Сmax в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 2,0 раза и Сmax в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина является аддитивным вследствие нарушения функции почек (см. раздел "Особые указания"). Флуконазол (400 мг один раз в день), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызы-вал увеличение средней равновесной AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней Сmax в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из груп-пы высокого риска (для пациентов с нарушением функции почек см. раздел "Особые указания"). На основании имеющихся ограниченных клинических данных необходимо избегать сов-местного применения ривароксабана с дронедароном. Антикоагулянты После одновременного применения эноксапарина натрия (однократная доза 40 мг) и ри-вароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался суммационный эффект в отношении активности анти-фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными суммационными эффектами в отношении проб на свертываемость крови (ПВ, АЧТВ). Эноксапарин натрия не изменял фармакокинетику ривароксабана. В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами (см. разделы "Противопо-казания", "С осторожностью", "Особые указания"). НПВП/ингибиторы агрегации тромбоцитов После совместного применения ривароксабана (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клини-чески значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ. Не наблюдалось никаких клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении ривароксабана и 500 мг АСК. Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения, не коррелиро-вавшее со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GРIIb/IIIа-рецептора в данной подгруппе пациентов. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении ривароксабана с НПВП (включая АСК) и ингибиторами агрегации тромбоцитов, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения (см. раздел "Особые указания"). СИОЗС/СИОЗСН Как и в случае применения других антикоагулянтов, возможно увеличение риска кровотечения у пациентов, одновременно применяющих ривароксабан с СИОЗС или СИОЗСН, вследствие влияния этих препаратов на тромбоциты. Результаты клинических исследований ривароксабана продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов. Варфарин Переход пациентов с АВК варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО от 2,0 до 3,0) увеличивал ПВ/МНО (Neoplastin) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина было аддитивным. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности антифактора Ха, PiCT и HepTest. Начиная с 4-го дня после приема последней дозы варфарина все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на эндогенный потенциал тромбина) отражают только влияние ривароксабана. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода, может быть использовано измерение величины МНО при Спромежут. ривароксабана (спустя 24 часа после предыдущего приема ривароксабана), по-скольку ривароксабан оказывает минимальный эффект на этот показатель в данный период. Между варфарином и ривароксабаном не было зарегистрировано никаких фармакокинетических взаимодействий. Индукторы CYP3A4 Совместное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося мощным индукто-ром СYР3А4, приводило к снижению средней равновесной AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими мощными индукторами СYР3А4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Следовательно, необходимо избегать одновременного применения мощных индукторов СYР3А4, кроме случаев, когда тщательно контролируют признаки и симптомы тромбоза. Прочая сопутствующая терапия Никаких клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат СYР3А4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина), аторвастатином (субстрат СYР3А4 и Р-гликопротеина) или омепразолом (ингибитор протонной помпы) не выявлено. Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует СYР3А4 или любые другие основные изо-формы СYР. Влияние на лабораторные параметры Ривароксабан оказывает влияние на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) в связи со своим механизмом действия (см. раздел "Фармакологические свойства/Фармакодинамика"). Побочные эффекты: Резюме профиля безопасности Безопасность ривароксабана оценивалась в двадцати исследованиях III фазы с участием 70021 взрослого пациента, принимавшего ривароксабан, а также в двух исследованиях II фазы и одном исследовании III фазы, проведенных среди детской популяции и включав-ших суммарно 412 пациентов. Информация об исследованиях III фазы представлена в таблице ниже. Таблица 5. Число пациентов, участвовавших в исследовании и принявших как минимум одну дозу ривароксабана, суммарная суточная доза и максимальная продолжительность лечения в клинических исследованиях III фазы, проведенных среди взрослой и детской популяций 1. Профилактика ВТЭ у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава (RECORD 1-4): Число пациентов*: 6097 Суммарная су-точная доза: 10мг Максимальная продолжительность лечения: 39 дней 2. Профилактика ВТЭ у госпитализированных по медицинским показаниям пациентов (MAGELLAN): Число пациентов*: 3997 Суммарная су-точная доза: 10мг Максимальная продолжительность лечения: 39 дней 3. Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ, ТЭЛА (EINSTEIN DVT, -PE, -EXT, -CHOICE): Число пациентов*: 6790 Суммарная су-точная доза: День 1-21: 30 мг, начиная с 22 дня: 20 мг, после минимум 6 месяцев терапии: 10 мг или 20 мг Максимальная продолжительность лечения: 21 месяц 4. Профилактика инсульта и си-стемной тромбоэмболии у па-циентов с ФП неклапанного происхождения (ROCKET-AF, J-ROCKET): Число пациентов*: 7750 Суммарная су-точная доза: 20мг Максимальная продолжительность лечения: 41 месяц 5. Профилактика атеротромботических осложнений у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС) (ATLAS ACS TIMI 51): Число пациентов*: 10225 Суммарная суточная доза: 5 мг или 10 мг соответственно, в комбинации с АСК или АСК с клопидогрелом или тиклопиди-ном Максимальная продолжительность лечения: 31 месяц 6. Профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также для профилактики острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или заболеванием периферических артерий (ЗПА) (COMPASS): Число пациентов*: 18244 Суммарная суточная доза: 5 мг в комбина-ции с АСК 100 мг или 10 мг в монотерапии Максимальная продолжительность лечения: 47 месяцев 7. Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с недавно перенесенным эмболическим инсультом с неустановленным источником эмболии (NAVI-GATE ESUS) Число пациентов*: 3562 Суммарная суточная доза: 15 мг один раз в день Максимальная продолжительность лечения: 24 месяца 8. Профилактика событий симптоматической ВТЭ и смертей, связанных с ВТЭ, в течение 45 дней после выписки из больни-цы у пациентов, госпитализированных по медицинским по-казаниям с высоким риском ВТЭ (MARINER): Число пациентов*: 5982 Суммарная суточная доза: 10 (или 7,5) мг один раз в день Максимальная продолжительность лечения: 45 дней 9. Снижение риска смерти, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов с сердечной недостаточностью и подтвержденной ИБС после эпизода декомпенсированной сердечной недостаточности (COMMANDER HF): Число пациентов*: 2499 Суммарная суточная доза: 2,5 мг два раза в день в комбина-ции с АСК 100 мг Максимальная продолжительность лечения: 42 месяца (или >1260 дней) 10. Снижение комбинированной частоты рецидива ТГВ, ТЭЛА и ВТЭ-ассоциированной смерти у взрослых пациентов с различными типами рака и высоким риском ВТЭ (CASSINI): Число пациентов*: 405 Суммарная суточная доза: 10 мг один раз в день Максимальная продолжительность лечения: 6,9 месяцев (или 207 дней) 11. Изучение антитромботической стратегии лечения, включавшей ривароксабан (+ АСК), по сравнению с антиагрегантной стратегией лечения (АСК + клопидогрел) у пациентов после транскатетерной замены аортального клапана (TAVR) для улучшения клинических исходов (GALILEO): Число пациентов*: 801 Суммарная суточная доза: 10 мг один раз в день + низкая доза АСК/последние 90 дней 10 мг в монотерапии Максимальная продолжительность лечения: 24 месяца (или 720 дней) 12. Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у новорожден-ных и детей в возрасте до <18 лет после начальной стандартной антикоагулянтной терапии (EINSTEIN Junior Phase III): Число пациентов*: 329 Суммарная суточная доза: Доза, скорректированная в зависимости от массы тела, для достижения воздействия, аналогичного таковому у взрослых, получавших 20 мг ривароксабана один раз в день для лечения ТГВ и ТЭЛА Максимальная продолжительность лечения: 12 месяцев 13. Профилактика атеротромботических событий после недавней реваскуляризации нижней конечности у пациентов с симп-томным ЗПА (VOYAGER PAD): Число пациентов*: 3256 Суммарная суточная доза: 2,5 мг два раза в день в комбинации с АСК 100 мг Максимальная продолжительность лечения: 42 месяца. * - Пациенты, получившие, по меньшей мере, одну дозу ривароксабана. Таблица 6. Частота возникновения кровотечений и анемии у пациентов, получавших ле-чение ривароксабаном в клинических исследованиях III фазы Клиническое состояние, при котором проводилось исследование III фазы 1. Профилактика ВТЭ у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава (RECORD 1-4) Любое кровотечение:6,8 % Анемия: 5,9 % 2. Профилактика ВТЭ у госпитализированных по медицинским показаниям пациентов (MAGELLAN) Любое кровотечение:12,6 % Анемия: 2,1 % 3. Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ, ТЭЛА (EINSTEIN DVT, -PE, -EXT, -CHOICE) Любое кровотечение: 23 % Анемия: 1,6% 4. Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с ФП неклапанного происхождения (ROCKET AF, J-ROCKET) Любое кровотечение: 28 событий на 100 пациенто-лет Анемия: 2,5 события на 100 пациенто-лет 5. Профилактика атеротромботических осложнений у пациентов после ОКС (ATLAS ACS TIMI 51) Любое кровотечение: 22 события на 100 пациенто-лет Анемия: 1,4 события на 100 пациенто-лет 6. Профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также для профилактики острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ИБС или ЗПА (COMPASS) Любое кровотечение: 6,7 события на 100 пациенто-лет Анемия: 0,15 события на 100 пациен-то-лет* 7. Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с недавно перенесенным эмболическим инсультом с неустановленным источником эмболии (NAVIGATE ESUS) Любое кровотечение: 12,4% Анемия: 0,3%* 8. Профилактика событий симптоматической ВТЭ и смертей, связанных с ВТЭ, в течение 45 дней после выписки из больницы у пациентов, госпитализированных по медицинским показаниям с высоким риском ВТЭ (MARINER) Любое кровотечение: 3,0% Анемия: <0,1%* 9. Снижение риска смерти, инфаркта миокарда или ин-сульта у пациентов с сердечной недостаточностью и подтвержденной ИБС после эпизода декомпенсиро-ванной сердечной недостаточности (COMMANDER HF) Любое кровотечение: 11,5% Анемия: 1,4%* 10. Снижение комбинированной частоты рецидива ТГВ, ТЭЛА и ВТЭ-ассоциированной смерти у взрослых па-циентов с различными типами рака и высоким риском ВТЭ (CASSINI) Любое кровотечение: 23,2% Анемия: 14,1%* 11. Изучение антитромботической стратегии лечения, включавшей ривароксабан (+АСК), по сравнению с ан-тиагрегантной стратегией лечения (АСК+ клопидо-грел) у пациентов после транскатетерной замены аор-тального клапана (TAVR) для улучшения клинических исходов (GALILEO) Любое кровотечение: 25,6% Анемия: 2,4%* 12. Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у ново-рожденных и детей в возрасте <18 лет после начальной стандартной антикоагулянтной терапии (EINSTEIN Junior Phase III) Любое кровотечение: 39,5% Анемия: 4,6% 13. Профилактика атеротромботических событий после недавней реваскуляризации нижней конечности у пациентов с симптомным ЗПА (VOYAGER PAD) Любое кровотечение: 16,9% или 8,38 события на 100 пациенто-лет Анемия: 1,5%* или 0,74 события на 100 пациенто-лет* * при сборе данных о нежелательных явлениях (НЯ) применялся предустановленный выборочный подход Табличное представление нежелательных реакций (НР) Частота встречаемости нежелательных лекарственных реакций (НЛР), возникавших у де-тей и взрослых при использовании ривароксабана, приведена в таблице ниже. В рамках каждой группы, выделенной по частоте, НЯ представлены в порядке уменьшения их серь-езности. Частота встречаемости определяется как: очень часто: (>=1/10), часто: (от >=1/100 до <1/ 10), нечасто: (от >=1/1000 до <1/100), редко: (от >=1/10000 до <1/1000). Таблица 7. Все возникшие на фоне лечения НЛР, зарегистрированные у взрослых паци-ентов в клинических исследованиях III фазы (кумулятивные данные RECORD 1-4, ROCKET AF, J-ROCKET, MAGELLAN, ATLAS и EINSTEIN (DVT/PE/Extension CHOICE), COMPASS*, NAVIGATE ESUS*, MARINER*, COMMANDER HF*, CASSINI*, GALILEO*, VOYAGER PAD*, у детей в двух клинических исследованиях II фазы и одном исследова-нии III фазы EINSTEIN Junior) - Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия (включая соответствующие лабораторные параметры); нечасто - тромбоцитоз (включая повышенное содержание тромбоцитов)(А). - Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - аллергическая реакция, аллергический дерматит. - Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморок. - Нарушения со стороны органа зрения: часто - кровоизлияние в глаз (вклю-чая кровоизлияние в конъюнктиву). - Нарушения со стороны сердца: нечасто - тахикардия. - Нарушения со стороны сосудов: часто - выраженное снижение артериального давления, гематома. - Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение, кровохарканье. - Желудочно-кишечные нарушения: часто - кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боль в ЖКТ и боль в животе, диспепсия, тошнота, запор(А), диарея, рвота(А); нечасто - сухость во рту. - Нарушения со стороны печени и желчевыводя-щих путей: нечасто - нарушение функции печени: редко - желтуха. - Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожный зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), кожная сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния; нечасто - крапивница. - Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто - боль в конечностях(А); нечасто - гемартроз; редко - кровоизлияние в мышцу. - Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию(В)), нарушение функции почек (включая повышение концентрации креатинина, повышение концентрации мочевины)(А). - Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - лихорадка(А), периферические отеки, снижение общей мы-шечной силы и тонуса (включая слабость, астению); нечасто - ухудшение общего самочувствия (включая недомогание); редко - локальный отек(А). - Лабораторные и инстру-ментальные данные: часто - повышение активности "печеночных" трансаминаз; нечасто - повышение концентрации билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы(А), повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ)(А), повышение активности липазы(А), повышение активности амилазы(А), повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)(А); редко - повышение концентрации конъюгирован-ного билирубина (при сопутствующем повыше-нии активности аланинамино-трасферазы (АЛТ) или без него). - Травмы, интоксикации и осложнения процедур: часто - кровоизлияния после проведенных процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), гематома; нечасто - выделение секрета из раны(А); редко - сосудистая псевдоаневризма(С). А - наблюдались после больших ортопедических операций на нижних конечностях; В - наблюдались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин в возрасте <55 лет. С - наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных вмешательств). * - применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по НЯ. На основании анализа данных исследований III фазы частота НЛР не повысилась, и никаких новых НЛР идентифицировано не было. Описание отдельных НР Учитывая фармакологический механизм действия, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) варьируется в зависимости от локализации, интенсивности или продолжительности кровотечения и/или анемии (см. раздел "Передозировка/Лечение кровотечений"). В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечение из носа, десен, ЖКТ, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений, которые будут сочтены допустимыми. Риск развития кровотечений может увеличиваться у определенных групп пациентов, например, у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел "Особые указания/Риск кровотечения"). Мен-струальное кровотечение может быть более обильным и/или продолжительным. Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или необъяснимого шока. В некоторых случаях вследствие анемии развивались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди и стенокардия. При применении ривароксабана регистрировались и такие известные осложнения, вто-ричные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром повышенного субфасци-ального давления (компартмент-синдром) и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты. Дети Оценка профиля безопасности у детей и подростков основана на данных по безопасности открытых исследований с активным контролем (двух исследований II фазы и одного III фазы) с участием пациентов в возрасте от рождения до <18 лет. Результаты профиля без-опасности были в целом сопоставимы в группах ривароксабана и препаратов сравнения в различных возрастных группах детей. В целом профиль безопасности у 412 детей и подростков, получавших ривароксабан, был аналогичен профилю безопасности, наблюдаемому во взрослой популяции, и сохранялся вне зависимости от возраста, хотя оценка ограничена небольшим количеством пациентов. Головная боль (очень часто, 16,7%), лихорадка (очень часто, 11,7%), носовое кровотечение (очень часто, 11,2%), рвота (очень часто, 10,7%), тахикардия (часто, 1,5%), повышение концентрации билирубина (часто, 1,5%) и конъюгированного билирубина (редко, 0,7%) регистрировались в педиатрической популяции чаще, чем во взрослой. Как и во взрослой популяции, меноррагия наблюдалась у 6,6% (часто) девочек-подростков после менархе. Тромбоцитопения, наблюдаемая в рамках пострегистрационного мониторинга во взрослой популяции, в клинических исследованиях среди педиатрической популяции наблюдалась часто (4,6%). НЛР у детей были в основном от легкой до умеренной степени тяжести. Особые указания: В течение всего периода лечения рекомендуется клиническое наблюдение в соответствии с клинической практикой применения антикоагулянтов. Риск кровотечения Как и при приеме других антикоагулянтов, необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих препарат Ривароксабан лекас, для выявления признаков кровотече-ния. Препарат рекомендуется принимать с осторожностью при состояниях с повышенным риском кровотечения. В случае тяжелого кровотечения прием препарата Ривароксабан лекас должен быть прекращен (см. раздел "Передозировка"). В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровоте-чение из носа, десен, ЖКТ, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений, которые будут сочтены допустимыми. Несколько подгрупп пациентов, указанные ниже, имеют повышенный риск кровотечения. Необходимо тщательно наблюдать таких пациентов после начала лечения на признаки и симптомы осложнений в виде кровотечений и анемии (см. раздел "Побочное действие"). При необъяснимом снижении гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения. Терапия ривароксабаном не требует рутинного мониторинга его экспозиции. Тем не менее, измерение концентрации ривароксабана с помощью калиброванного теста для количественного определения анти-Ха активности может оказаться полезным в исключительных случаях, когда информация об экспозиции ривароксабана может быть использована при принятии клинически значимых решений, например, в случае передозировки или экстренного хирургического вмешательства (см. раздел "Фармакологические свойства"). - Дети Имеются ограниченные данные о применении у детей с тромбозом церебральных вен и синус-тромбозом, у которых есть инфекция ЦНС (см. раздел "Фармакологические свой-ства/Фармакодинамика"). Необходимо тщательно оценивать риск кровотечения перед и во время терапии ривароксабаном. Нарушение функции почек Ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КлКр <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений. Поэтому, вследствие наличия указанного основного заболевания такие пациенты имеют повышенный риск развития как кровотечения, так и тромбоза. Ривароксабан должен применяться с осторожностью у пациентов с КлКр 15-29 мл/мин. Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов с КлКр <15 мл/мин (см. разделы "Способ применения и дозы", "Фармакологические свойства/Фармакокинетика"). Ривароксабан не рекомендуется к применению у детей и подростков со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (СКФ <50 мл/мин/1,73 м2) в связи с отсут-ствием клинических данных. Применение сопутствующих препаратов Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (такими как, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами СYР3А4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрации ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений. Клинические данные о сопутствующем системном лечении детей мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина отсутствуют (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как НПВП, АСК и ингибиторы агрегации тромбоцитов или СИОЗС и СИОЗСН. Пациентам с риском развития язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки может быть назначено соответствующее профилактическое лечение (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Имеются ограниченные клинические данные о применении умеренных ингибиторов CYP3A4 у детей. Однако азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел "Взаимодействие с другими лекар-ственными средствами"). Другие факторы риска кровотечений Ривароксабан, как и другие антитромботические средства, не рекомендуется к применению пациентам, имеющим повышенный риск кровотечений, в том числе: - пациентам с врожденной или приобретенной склонностью к кровотечениям; - пациентам с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонией; пациентам с другими заболеваниями ЖКТ без активного изъязвления, которые потенци-ально могут привести к осложнениям в виде кровотечений (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь); - пациентам с сосудистой ретинопатией; - пациентам с бронхоэктазами или легочным кровотечением в анамнезе. Пациенты с раком Кровотечение во время антитромботической терапии может выявить ранее неизвестное основное злокачественное новообразование, в частности, в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте. Пациенты со злокачественным онкологическим заболеванием могут одновременно подвергаться более высокому риску и кровотечения, и тромбоза. Индиви-дуальная польза антитромботической терапии должна быть сопоставлена с риском крово-течения у пациентов с активным раком в зависимости от локализации опухоли, противо-опухолевой терапии и стадии заболевания. Пациенты с искусственными клапанами сердца Ривароксабан не рекомендуется для профилактики тромбозов у пациентов, перенесших недавнюю транскатетерную замену аортального клапана. Профиль безопасности и эф-фективности ривароксабана не изучался у пациентов с искусственными клапанами сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение ривароксабана обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данной категории пациентов. Препарат Ривароксабан лекас не рекомендуется к применению у таких пациентов. Пациенты с антифосфолипидным синдромом Применение антикоагулянтов прямого действия, включая ривароксабан, не рекомендует-ся у пациентов, имеющих тромбозы в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I) терапия антикоагулянтами прямого действия может сопровождаться повышенной частотой рецидивов тромботических событий в сравнении с терапией АВК. Пациенты с ФП неклапанного происхождения, перенесшие ЧKB со стентированием Имеются данные международного клинического исследования, первичной целью которого являлась оценка профиля безопасности у пациентов с ФП неклапанного происхождения, перенесших ЧКВ со стентированием. Данные по эффективности у данной популяции ограничены (см. разделы "Фармакологические свойства/Фармакодинамика", "Способ применения и дозы"). Данные по таким пациентам с инсультом/транзиторной ишемической атакой в анамнезе отсутствуют. Пациенты с гемодинамически нестабильной тромбоэмболией легочной артерии и пациенты, которым требуется проведение тромболизиса или тромбэктомии Ривароксабан не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у пациентов с гемодинамически нестабильной тромбоэмболией легочной артерии, а также у пациентов, которые могут нуждаться в проведении тромболизиса или тромбэктомии, поскольку безопасность и эффективность ривароксабана при таких клинических ситуациях не установлена. Эпидуральная/спинальная анестезия и спинномозговая пункция При выполнении нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидураль-ной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу. Риск этих событий может повышаться при постоперационном применении постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишеч-ника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов. Опыт клинического применения ривароксабана в дозировках 15 мг и 20 мг в описанных ситуациях отсутствует. С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновре-менным применением ривароксабана и выполнением эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль рива-роксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или спинномозговую пунк-цию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Однако точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно и должно оцениваться в сравнении со срочностью диагностической процедуры. Основываясь на общих фармакокинетических характеристиках, эпидуральный катетер извлекают по истечении как минимум двукратного периода полувыведения, т.е. не ранее чем через 18 часов после назначения последней дозы препарата Ривароксабан лекас для молодых взрослых пациентов и не ранее чем через 26 часов для пациентов пожилого возраста (см. раздел "Фармакологические свойства/Фармакокинетика"). Препарат Ривароксабан лекас следует назначать не ранее, чем через 6 часов после извлечения эпидурального катетера. В случае травматичной пункции прием препарата Ривароксабан лекас следует отложить на 24 часа. Данные по времени установки или удаления нейроаксиального катетера у детей, принимающих ривароксабан, отсутствуют. В таких случаях следует прекратить прием препарата Ривароксабан лекас и рассмотреть парентеральный антикоагулянт короткого действия. Хирургические операции и вмешательства Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата Ривароксабан лекас следует прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства и на основании заключения врача. Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства. Прием препарата Ривароксабан лекас следует возобновить после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если позволяет клиническая ситуация и при наличии адекватного гемостаза (см. раздел "Фармакологические свой-ства/Фармакокинетика"). Пациенты пожилого возраста Риск кровотечения может увеличиваться с повышением возраста (см. раздел "Фармаколо-гические свойства / Фармакокинетика"). Кожные реакции При проведении постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях возникновения серьезных кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпи-дермальный некролиз и лекарственно-индуцированную реакцию с эозинофилией и системными симптомами, на фоне применения ривароксабана (см. раздел "Побочное дей-ствие"). Пациенты, по-видимому, подвергаются наибольшему риску возникновения этих реакций на ранних этапах лечения: начало реакции в большинстве случаев происходит в течение первых недель лечения. При первом появлении тяжелой кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/или образовании волдырей) или при наличии каких-либо других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизи-стой оболочки, следует прекратить терапию препаратом Ривароксабан лекас. Женщины репродуктивного возраста Препарат Ривароксабан лекас можно использовать женщинам детородного возраста только при условии применения эффективных методов контрацепции. Информация о вспомогательных веществах Поскольку препарат Ривароксабан лекасС содержит лактозу, пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости лактозы или галактозы (например, лактозной недостаточностью Лаппа или глюкозно-галактозной мальабсорбцией) не должны принимать препарат Ривароксабан лекас. Препарат Ривароксабан лекас таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно отнести к препаратам, "не содержащим натрий", так как содержание натрия в нем менее 1 ммоль (23 мг) на единицу дозирования. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами Ривароксабан оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. На фоне приема препарата отмечалось возникновение обмороков (частота: нечасто) и головокружения (частота: часто) (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты, у которых возникают подобные НР, не должны управлять транс-портными средствами или другими механизмами. При температуре не выше 25°С в оригинальной упаковке (пачке). Хранить в недоступном для детей месте!