Показания: Первичная гиперхолестеринемия Препарат Розулип® Плюс показан в дополнение к диете пациентам с первичной гиперхолестеринемией (включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию). Розулип® Плюс назначается в качестве заместительной терапии пациентам, липидный профиль которых адекватно контролировался одновременным применением отдельных препаратов розувастатина и эзетимиба в дозах, эквивалентных соответствующим дозам в фиксированной комбинации. Противопоказания: - Повышенная чувствительность к розувастатину, эзетимибу или любому из компонен- тов/вспомогательных веществ в составе препарата; - Заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (> 3-х верхних границ нормы (ВГН)); - Умеренная и тяжелая степень печеночной недостаточности (7-9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью); - Одновременный прием циклоспорина; - У женщин: беременность, период грудного вскармливания, отсутствие надежных методов контрацепции у женщин с сохранной репродуктивной функцией; - Тяжелые нарушения функции почек (КК <30 мл/мин); - Миопатия; - Предрасположенность к развитию миотоксических осложнений; - Дети и подростки до 18 лет. С осторожностью Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; возраст старше 65 лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (азиатская раса); одновременное назначение с фибратами (см. раздел Фармакокинетика); заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами (включая варфарин и флуиндион). Пациенты, принимающие одновременно эзетимиб и фенофибрат, должны знать о возможном риске развития заболеваний желчного пузыря. - Дети и подростки Эффективность и безопасность препарата Розулип® Плюс у детей младше 18 лет еще не установлена, поэтому применение этого препарата не рекомендуется у пациентов данной возрастной группы. - Пациенты с печеночной недостаточностью Данные и опыт применения препарата у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует (см. разделы Фармакодинамика и Особые указания). Применение при беременности и в период грудного вскармливания Препарат Розулип®Плюс противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания. Женщины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции. - Беременность Поскольку ХС и продукты биосинтеза ХС важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных. В случае диагностирования беременности в процессе терапии прием препарата должен быть прекращен немедленно. Отсутствуют клинические данные о применении эзетимиба во время беременности. Исследования эзетимиба на животных не выявили прямых или опосредованных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатального развития. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином или аторвастатином тератогенных эффектов не наблюдалось. При введении беременным крольчихам с небольшой частотой наблюдались дефекты развития скелета у плода. Клинических данных по применению эзетимиба при беременности нет, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата беременным женщинам. В случае наступления беременности прием препарата должен быть прекращен. - Период грудного вскармливания В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выделяется с молоком. Данных о выделении розувастатина и эзетимиба с грудным молоком у женщин нет, поэтому в период грудного вскармливания прием препарата необходимо прекратить (см. раздел Противопоказания). - Фертильность Отсутствуют клинические данные об эффекте эзетимиба на фертильность человека. Эзетимиб не влияет на фертильность самцов и самок крыс.

Действующие вещества: Розувастатин цинка (что соответствует розувастатину) 5,34 мг (5,00 мг), Эзетимиб 10,00 мг. Форма выпуска: 1. Капсулы 5мг+10мг №30; 2. Капсулы 10мг+10мг №30; 3. Капсулы 20мг+10мг №30; 4. Капсулы 10мг+10мг №90; 5. Капсулы 20мг+10мг №90.

Пациенты должны находиться на соответствующей диете, понижающей концентрацию липидов в крови (гипохолестеринемической диете). Во время лечения препаратом Розулип®Плюс пациенты должны продолжать эту диету. Рекомендуемая суточная доза - 1 капсула Розулип®Плюс. Препарат Розулип® Плюс не предназначается для начального курса терапии. Препарат Розулип® Плюс назначается пациентам, липидный профиль которых адекватно контролировался одновременным применением отдельных препаратов розувастатина и эзетимиба в дозах, эквивалентных соответствующим дозам в фиксированной комбинации. Лечение комбинированным препаратом можно начать только после установления необходимых доз монокомпонентов. При изменении дозы также необходима титрация с помощью монокомпонентов. После титрации дозы можно переходить на лечение соответствующим препаратом с фиксированными дозами. Препарат для приема внутрь. Розулип® Плюс следует принимать один раз в день в одно и то же время суток, независимо от времени приема пищи. Капсулы необходимо глотать целиком, запивая водой. Капсулы Розулип® Плюс 5 мг/10 мг, 10 мг/10 мг и 20 мг/10 мг не пригодны для лечения пациентов, которым необходима доза розувастатина 40 мг. Розулип® Плюс следует принимать за 2 часа и более до или через 4 часа и более после приема препаратов, способствующих выведению желчных кислот. Особые популяции пациентов - Дети и подростки до 18 лет Эффективность и безопасность препарата Розулип® Плюс у детей и подростков в возрасте до 18 лет еще не установлена. Существующие в настоящий момент данные представлены в разделах "Побочное действие", "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика", однако, на основании этих данных нельзя сформулировать рекомендаций по режиму дозирования. Препарат противопоказан к применению у детей и подростков до 18 лет (см. раздел Противопоказания). - Пожилые naциенты У пожилых пациентов старше 70 лет рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Комбинированный препарат Розулип® Плюс не подходит для начального курса терапии. Перед началом лечения комбинированным препаратом или изменением его дозы необходим предварительный подбор доз обоих монокомпонентов. - Пациенты с нарушением функции почек У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести (КК менее 60 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Комбинированный препарат Розулип® Плюс не подходит для начального курса терапии. Перед началом лечения комбинированным препаратом или изменением его дозы необходим предварительный подбор доз обоих монокомпонентов. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30мл/мин) применение любых доз розувастатина противопоказано. - Пациенты с нарушением функции печени Препарат Розулип®Плюс противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел Противопоказания). Нет необходимости изменения дозы у пациентов с легким нарушением функции печени (с баллами по Чайлд-Пью 5-6). Лечение препаратом Розулип® Плюс не рекомендуется у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (с баллами по Чайлд-Пью 79) и с тяжелой печеночной недостаточностью (с баллами по Чайлд-Пью >9). - Этнические группы У пациентов азиатского происхождения отмечали повышенное системное воздействие розувастатина (см. разделы Особые указания и Фармакокинетика). У пациентов азиатского происхождения рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Фиксированная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать или изменять дозу препарата только после подбора подходящих доз обоих монокомпонентов. - Генетический полиморфизм Известно, что некоторые типы генетического полиморфизма повышают системное воздействие розувастатина (см. раздел Фармакокинетика). У пациентов с установленным наличием некоторых типов полиморфизма рекомендуется применение более низкой суточной дозы препарата Розулип® Плюс. - Пациенты, предрасположенные к миопатии Рекомендуемая начальная доза розувастатина для данной группы пациентов составляет 5 мг (см. раздел Особые указания). Комбинированный препарат можно назначать или изменять его дозу только после соответствующей подборки доз обоих монокомпонентов. - Сопутствуюгцая терапия Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При совместном применении препарата Розулип®Плюс с некоторыми лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранави- ром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз) (см. разделы Особые указания и Взаимодействие с другими лекарственными средствами). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Розулип® Плюс. Если же применение указанных выше препаратов и Розулип®Плюс необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии и розувастатина и рассмотреть возможность снижения его дозы (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Взаимодействия: Противопоказания - Циклоспорин: при одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем в 7 раз выше по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. Такая комбинация не влияет на концентрации циклоспорина в плазме. Совместное применение препарата Розулип® Плюс и циклоспорина противопоказано. В исследовании, проводившемся у восьми пациентов, перенесших трансплантацию почки, с КК >50 мл/мин при приеме постоянной дозы циклоспорина, однократный прием 10 мг эзетимиба приводил к повышению среднего значения AUC эзетимиба в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раз) по сравнению с AUC в здоровой популяции из другого исследования (контроль), получавшей только эзетимиб (п=17). В другом исследовании пациент после трансплантации почки, с тяжелой почечной недостаточностью, получал циклоспорин и много других лекарственных средств. У этого пациента отмечали повышение системного воздействия эзетимиба в 12 раз по сравнению с контрольными участниками, принимавшими только эзетимиб. В двухэтапном перекрестном исследовании, проводившемся у двенадцати здоровых участников, ежедневный прием 20 мг эзетимиба в течение 8 дней + однократный прием 100 мг циклоспорина в день приводил к повышению AUC циклоспорина, в среднем, на 15% (диапазон значений: от снижения на 10% до повышения на 51%) по сравнению с однократным приемом только 100 мг циклоспорина. Контролируемых исследований влияния совместного приема эзетимиба и циклоспорина на воздействие последнего у пациентов после транс-плантации почки не проводили. Не рекомендуемые комбинации - Ингибиторы протеазы: Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеаз может приводить к значительному повышению системного воздействия розувастатина (см. таблицу). Например, в исследовании фармакокинетики совместный прием 10 мг розувастатина и комбинированного препарата двух ингибиторов протеаз (атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг) здоровыми добровольцами был ассоциирован с повышением AUC розувастатина приблизительно в три раза, а Стах - примерно в семь раз. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеаз возможно только после тщательной оценки доз розувастатина, скорректированных на основании ожидаемого увеличения воздействия розувастатина. Данная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозировки розувастатина или обоих компонентов. - Ингибиторы белков-транспортеров: Розувастатин является субстратом некоторых белков-переносчиков, в том числе для транспортера захвата клетками печени ОАТР1В1 и для транспортера выведения BCRP. Одновременное применение Розулип® Плюс и лекарственных средств, ингибирующих данные белки-транспортеры, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме и к повышению риска миопатии. - Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: Совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к 2-кратному увеличению Стахи AUC розувастатина (см. раздел "Особые указания"), Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы ниацина (никотиновой кислоты 1 г/сут и выше) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызвать миопатию при использовании в монотерапии. Врачи должны знать, что у пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. Если у пациента, принимающего эзетимиб и фенофибрат, подозревается развитие холестаза, показано обследование желчного пузыря, а также прекращение данной терапии. Одновременный прием фенофибрата и гемфиброзила повышал суммарные концентрации эзетимиба (приблизительно в 1,5 и 1,7 раза, соответственно). Совместное применение эзетимиба с другими фибратами не изучали. Фибраты могут повышать экскрецию холестерина с желчью, что приводит к желчнокаменной болезни. В исследованиях у животных эзетимиб иногда (не у всех видов животных) приводил к повышению концентраций холестерина в желчи желчного пузыря. Нельзя исключить, что терапевтическое применение эзетимиба ассоциировано с риском развития желчнокаменной болезни. - Фузидовая кислота. При системном применении фузидовой кислоты совместно со статинами может повыситься риск миопатии, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим и/или фармакокинетическим) еще не выяснен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом) у пациентов, получавших такие комбинации. Если лечение фузидовой кислотой необходимо, то на протяжении всего периода лечения фузидовой кислотой следует отменить статины (см. раздел Особые указания). Прочие взаимодействия - Антациды: одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось. - Эритромицин: одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и Стах розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приёмом эритромицина. - Изоферменты цитохрома Р450: результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розуваста- тин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розу вастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами (ЛС) на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома Р450. Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4). В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, метаболизирующие лекарственные средства. Не отмечали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и лекарственными средствами, метаболизируемыми цитохромами Р450: 1А2, 2D6, 2С8, 2С9, ЗА4 - или N-ацетилтрансферазой. - Антагонисты витамина К: как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало приема или повышение дозы розувастатина у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (гепарин или другие кумариновые антикоагулянты) могут приводить к повышению международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение приема или снижение дозы розувастатина может приводить к снижению МНО. В таких ситуация желателен соответствующий мониторинг МНО. Прием эзетимиба (10 мг 1 раз/сут) не влиял на биодоступность варфарина или на протромбиновое время, как это было показано в исследовании, проведенном у двенадцати здоровых взрослых мужчин. Имеются, однако, сообщения о повышении международного нормализованного отношения, у пациентов при добавлении эзетимиба к приему варфарина или флуиндиона. Если Розулип® Плюс добавляют к приему варфарина, другого кумаринового антикоагулянта или флуиндиона, следует соответствующим образом проводить мониторинг МНО (см. раздел Особые указания). - Пероральные контрацептивы и заместительная гормональная терапия (ЗГТ): Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинил- эстрадиола и норгестрела, соответственно, на 26% и на 34%. Это повышение уровней лекарственных средств в плазме следует учитывать при подборе доз пероральных контрацептивов. Отсутствуют данные фармакокинетики при одновременном приеме розувастатина и ЗГТ, и поэтому нельзя исключить аналогичного взаимодействия. Тем не менее, эта комбинация хорошо изучена в клинических исследованиях у женщин, и она хорошо переносилась. В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивов, включавших этинилэстрадиол и левоноргестрел. - Холестирамин: Одновременное применение холестирамина уменьшало среднюю площадь под фар-макокинетической кривой (AUC) суммы эзетимиба и его глюкуронида приблизительно на 55%. Это взаимодействие может препятствовать последовательному снижению холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) при добавлении эзетимиба к терапии холестирамином (см. раздел Способ применения и дозы). - Статпины: не отмечали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином. - Другие лекарственные средства: на основании данных, полученных в исследованиях лекарственных взаимодействий, не ожидается клинически значимого взаимодействия между розувастатином и дигоксином. В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при приеме совместно с эзетимибом не влиял на биодоступность последнего. Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розуваста- тина (см. таблицу 3) Когда требуется совместный прием розувастатина и других лекарственных средств, которые повышают системное воздействие розувастатина, необходима коррекция дозы последнего. Если ожидаемое увеличение воздействия (AUC) составляет 2 раза или выше, начинают прием розувастатина с дозы 5 мг/сут. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина таким образом, чтобы ожидаемое системное воздействие розувастатина не превышала таковое для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения ЛС, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза). Влияние сопутствующей терапии на экспозицию к розувастатину (AUC, данные приведены в порядке убывания) - результаты опубликованных клинических исследований Режим дозирования лекарственного средства, Режим дозирования розувастатина Изменение AUC розувастатина* с которым взаимодействует розувастатин Циклоспорин 75-200мг 2 раза/сут, 6 мес 10 мг 1 раз/сут, 10 сут увеличение в 7,1 раза Регорафениб 160мг, 1 раз/сут, 14 сут 5 мг, однократно увеличение в 3,8 раза Атазанавир 300мг + ритонавир 100мг 1 раз/сут, 8 сут 10 мг, однократно увеличение в 3,1 раза Лопинавир 400мг + ритонавир 100мг 2 раза/сут, 17 сут 20 мг 1 раз/сут, 7 сут увеличение в 2,1 раза Симепревир 150 мг 1 раз/сут, 7 сут 10 мг однократно увеличение в 2,8 раза Элбасвир 50 мг +гразопревир 200 мг 1 раз в сутки 10 мг однократно увеличение в 2,26 раза** Гразопревир 200 мг 1 раз в сутки 10 мг однократно увеличение в 1,59 раза Клопидогрел 300 мг однократно и 75 мг через 24 ч 20 мг, однократно увеличение в 2 раза Гемфиброзил 600 мг 2 раза/сут, 7 сут 80 мг, однократно увеличение в 1,9 раза Элтромбопаг 75 мг 1 раз/сут, 10 сут 10 мг, однократно увеличение в 1,6 раза Дарунавир 600 мг + ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 7 сут 10 мг 1 раз/сут, 7 сут увеличение в 1,5 раза Типранавир 500 мг + ритонавир 200 мг 2 раза/сут, 11 сут 10 мг, однократно увеличение в 1,4 раза Дронендарон 400 мг 2 раза/сут Нет данных увеличение в 1,4 раза Итраконазол 200 мг 1 раз/сут, 5 сут 10 мг, однократно увеличение в 1,4 раза*** Фосампренавир 700 мг + ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 8 сут 10 мг, однократно без изменений Алеглитазавир 0,3 мг, 7 сут 40 мг, 7 сут без изменений Силимарин 140 мг 3 раза/сут, 5 сут 10 мг, однократно без изменений Фенофибрат 67 мг 3 раза/сут, 7 сут 10 мг, 7 сут без изменений Рифампин 450 мг 1 раз/сут, 7 сут 20 мг, однократно без изменений Кетоконазол 200 мг 2 раза/сут, 7 сут 80 мг, однократно без изменений Флуконазол 200 мг 1 раз/сут, 11 сут 80 мг, однократно без изменений Эритромицин 500 мг 4 раза/сут, 7 сут 80 мг, однократно снижение на 28% Баикалин 50 мг 3 раза/сут, 14 сут 20 мг, однократно снижение на 47% * - Данные, приведенные как изменение в Х раз - это соотношение AUC при приеме комбинации препаратов и одного только розувастатина. Данные приведенные как % - это %-ное различие относительно приема одного только розувастатина. ** - при совместном применении с элбасвиром или гразопревиром суточная доза розувастатина не должна превышать 10 мг. *** - Несколько исследований взаимодействия проводили и с другими дозировками розувастатина, в таблице показано наиболее значимое изменение AUC. Побочные эффекты: Резюме профиля безопасности Нежелательные реакции, наблюдаемые при приеме розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. По данным контролированных клинических исследований менее 4% пациентов, получавших розувастатин, выбыли из исследований вследствие развития нежелательных реакций. В клинических исследованиях продолжительностью до 112 недель 2396 пациентов получали эзети- миб в дозе 10 мг в сутки в качестве монотерапии, 11 308 пациентов - в комбинации со статином и 185 пациентов - в комбинации с фенофибратом. Нежелательные реакции были умеренными и обратимыми. Общая частота возникновения побочных эффектов, а также % пациентов, выбывших из исследования вследствие развития нежелательных реакций, в группах, получавших эзетимиб и плацебо, были сходными. По имеющимся данным, в клинических исследованиях 1200 пациентов получали комбинированное лечение розувастатином и эзетимибом. По литературным данным у пациентов с гиперхолестеринемией наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с комбинацией розувастатин+эзе- тимиб, было повышение активности "печеночных" трансаминаз, желудочно-кишечные расстройства и боль в мышцах. Это известные побочные эффекты для данных действующих веществ. Однако, с точки зрения побочных эффектов, нельзя полностью исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом. Табличный перечень нежелательных реакций Частота возникновения нежелательных явлений представлена следующим образом: Часто (>1/100, <1/10); Нечасто (>1/1000, <1/100); Редко (>1/10 000, <1/1 000); Очень редко (<1/10 000), Частота неизвестна (нельзя определить на основании имеющихся данных). - Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцито-пения(2); неизвестно - тромбоцитопения(5). - Нарушения со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности, в том числе отек Квинке(2); неизвестно - реакции гиперчувствительности, (включающие анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь, крапивницу)(5). - Нарушения со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет(1,2). - Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто - снижение аппетита(3). - Нарушения психики: неизвестно - депрессия(2,5). - Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль(2,4), головокружение(2); нечасто - парестезия(4); очень редко - полинейропатия(2), потеря памяти(2); неизвестно - периферическая нейропатия(2), нарушения сна (в том числе бессонница и ночные кошмары)(2), головокружение(5); парестезия(5), депрессия(5); головная боль(5); миастения гравис. - Нарушения со стороны органа зрения: неизвестно - глазная миастения. - Нарушения со стороны сосудов6 нечасто - приливы(3); повышение артериального давления(3). - Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - кашель(3); неизвестно - кашель(2), одышка(2,5). - Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта6 часто - запор(2), тошнота(2), боль в животе(2,3), диарея(3); метеоризм(3); нечасто - диспепсия(3); гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь(3); тошнота(3) сухость во рту(4); гастрит(4); редко - панкреатит(2); неизвестно - диарея(2), боль в животе(5); тошнота(5); панкреатит(5); запор(5). - Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - повышение активности печеночных трансамназ(2); очень редко - желтуха(2), гепатит(2); неизвестно - повышение активности "печеноч-ных" трансаминаз(5), гепатит(5), холелитиаз(5), холе-цистит(5), - Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд(2,4), кожная сыпь(2,4), крапивница(2,4); неизвестно - синдром Стивенса-Джонсона2 мультиформная эритема(5). - Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия(2,4); нечасто - артралгия(3); мышечные спазмы(3); боль в шее(3) боль в спине(4); мышечная слабость(4); боль в конечностях(4)$ редко - миопатия (включая миозит)(2), рабдомиолиз(2); неизвестно - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия(2), поражения сухо-жилий, иногда с их разрывом(2), миалгия(5); повышение активности КФК, миопатия и рабдомиолиз(5). - Нарушения со стороны почек и мочевых путей: очень редко - гематурия(2). - Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко - гинекомастия(2). - Общие рас-стройства и нарушения в месте введения: часто - астения(2), утомляемость(3); нечасто - боль в грудной клетке(3), боль(3), астения(4); периферические отеки(4)4 неизвестно - периферические отеки(2), астения(5). - Влияние на ре-зультаты лабораторных и инструментальных исследований: часто - повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT)(4); нечасто - повышение активности АЛТ и/или ACT(3); креатинфосфокиназы (КФК)(3); углутамилтрансферзы (ГГТ)(3); отклонения биохимических показателей функции печени(3). (1) - Для розувастатина, частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы натощак >5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2, повышение концентрации ТГ, артериальная гипертензия (АГ) в анамнезе). (2) - Профиль нежелательных реакций для розувастатина, основанный на данных клинических исследований и широкого пострегистрационного применения. (3) - Нежелательные реакции при монотерапии эзетимибом. (п=2396), отмечались с большей частотой, чем при приеме плацебо (п=1159) (4) - Нежелательные реакции при совместном приеме эзетимиба со статином (п=11308), отмечались с большей частотой, чем при приеме одного только статина (N=9361). (5) - Дополнительные нежелательные реакции при приеме эзетемиба в пострегистрационном периоде. Поскольку эти нежелательные явления выявлены на основании спонтанных сообщений, частота этих явлений неизвестна и не может быть рассчитана. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных лекарственных реакций имеет тенденцию к дозозависимости. Действие на почки: У пациентов, получавших лечение розувастатином, отмечали появление протеинурии, определявшейся экспресс-методом и преимущественно имевшей канальцевую природу. Изменение протеинурии с "-/следы" исходно до "++" и более отмечали <1% пациентов в какой- либо момент времени при приеме доз 10 и 20 мг и приблизительно у 3% пациентов при приеме дозы 40 мг. При приеме дозы 20 мг отмечали некоторое увеличение протеинурии степени "+" при фоновом уровне протеинурии "-/следы". В большинстве случаев протеинурия самостоятельно проходила или снижалась на фоне продолжения терапии. Анализ данных из клинических исследований и пострегистрационного применения препарата к настоящему времени не выявил причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. У пациентов, получавших лечение розувастатином, отмечали появление гематурии. Данные клинических исследований показывают низкую частоту данного явления. Действие на скелетную мускулатуру: У пациентов, получавших лечение всеми дозами розуваста- тина, особенно дозами >20 мг в сутки, отмечали действие на скелетную мускулатуру, например, миалгии, миопатию (в том числе миозит) и, в редких случаях, рабдомиолиз, с развитием острой почечной недостаточности или без таковой. У пациентов, принимавших розувастатин, также отмечали дозозависимое повышение активности КФК. Большинство этих случаев были небольшой тяжести: бессимптомными и преходящими. В случае повышения активности КФК (>5 ВГН) следует прервать лечение. Действие на печень: Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, отмечали дозозависимое повышение активности трансаминаз. Большинство этих случаев были небольшой тяжести: бессимптомными и преходящими. При применении некоторых статинов отмечали следующие нежелательные явления: - Нарушение половой функции - В исключительных случаях - интерстициальные заболевания легких (особенно при длительной терапии. Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) и почек при приеме 40мг розувастатина в сутки. Также сообщалось о гипергликемии и повышении концентрации гликозилированного гемоглобина. Лабораторные показатели В контролируемых клинических исследованиях монотерапии частота клинически значимого повышения активности трансаминаз сыворотки (АЛТ и/или ACT >3 ВГН) была сходной в группах эзе- тимиба (0,5%) и плацебо (0,3%). В исследованиях комбинации препаратов частота повышения составила 1,3% у пациентов, принимавших эзетимиб + статин, и 0,4% у пациентов, принимавших только статин. Эти эпизоды повышения обычно были бессимптомными, не были ассоциированы с холестазом, и значения активности трансаминаз возвращались к исходным после прекращения лечения или на фоне продолжающегося лечения (см. раздел "Особые указания"), В клинических исследованиях повышение активности КФК >10 ВГН отмечалось у 4 из 1674 (0,2%) пациентов, принимавших только эзетимиб, у 1 из 786 (0,1%) пациентов, получавших плацебо, у 1 из 917 пациентов (0,1%), принимавших эзетимиб + статин, и у 4 из 929 пациентов (0,4%), принимавших только статин. По сравнению с соответствующей контрольной группой (плацебо или монотерапия статином) прием эзетимиба не был ассоциирован с повышением частоты миопатии или рабдомиолиза. Пациенты детского возраста Безопасность и эффективность препарата Розулип® Плюс у лиц младше 18 лет не установлены (см. раздел Фармакодинамика). Розувастатин : В 52-недельном клиническом исследовании розувастатина эпизоды повышения активности КФК >10 ВГН и симптомы со стороны мышечной ткани после физической нагрузки чаще отмечали у детей и подростков по сравнению с частотой у взрослых пациентов. В остальном профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходным с таковым у взрослых. Эзетимиб: Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет В исследовании с участием детей в возрасте 6-10 лет с наследственной гетерозиготной или не наследственной гиперхолестеринемией (п = 138) наблюдалось повышение активности ACT и/или АЛТ (>ЗХ ВГН) у 1,1% пациентов (1 пациент), получавших эзетимиб и у 0%, получавших плацебо. Не наблюдалось повышения активности КФК (> 10 ВГН) или случаев миопатии. В отдельном исследовании с участием подростков (10-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхо-лестеринемией (п = 248) эпизоды повышения АЛТ и/или ACT (>3 ВГН) отмечали у 3% пациентов (4 человека), принимавших эзетимиб и симвастатин, по сравнению с 2% (2 человека) в группе монотерапии симвастатином. Что касается повышения КФК >=10ВГН, эти значения составили сответственно 2% (2 человека) и 0%. Случаев миопатии не отмечали. Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях Предоставление данных о предполагаемых нежелательных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного средства. Медицинским работникам следует предоставлять информацию о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации. Особые указания: Действие на скелетную мускулатуру У пациентов, получавших лечение всеми дозами розувастатина, и особенно при приеме доз >20 мг отмечали действие препарата на скелетную мускулатуру: например, развитие миалгии, миопатии и (редко) рабдомиолиза. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота рабдомиолиза при пострегистрационном применении розувастатина выше при приеме дозы, равной 40 мг. В пострегистрационном периоде при применении эзетимиба отмечали случаи развития миопатии и рабдомиолиза. Рабдомиолиз в очень редких случаях сообщался как при монотерапии эзетимибом, так и при добавлении эзетимиба к другим лекарственным средствам, ассоциированным с повышенным риском рабдомиолиза. Если есть подозрение на миопатию (на основании симптомов со стороны мышц или повышенной активности КФК), следует немедленно прекратить прием эзетимиба, всех статинов и каких-либо лекарственных средств, для которых установлена связь с повышенным уровнем рабдомиолиза. В начале лечения всех пациентов следует предупреждать о риске миопатии и о необходимости своевременно сообщать обо всех эпизодах беспричинной боли в мышцах, болезненности мышц или слабости (см. раздел Побочное действие). Сообщалось, что в нескольких случаях ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) вызывали развитие de novo или усугубляли ранее существовавшую генерализованную миастению гравис или глазную миастению. В случае возникновения или утяжеления симптомов миастении прием препарата Розулип® Плюс следует прекратить. Сообщалось также о рецидивах миастении при повторном приеме того же статина и при применении другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Действие на печень В контролируемых исследованиях с совместным приемом эзетимиба и статина отмечали последовательное повышение трансаминаз (>3 ВГН). Рекомендуется определять функцию печени до начала лечения и через 3 месяца после начала терапии розувастатином. Розувастатин следует отменить или снизить его дозу, если активность трансаминаз сыворотки будет > Зх ВГН. Частота серьезных явлений со стороны печени (преимущественно - повышение активности трансаминаз) при пострегистрационном применении чаще отмечается при приеме дозы розувастатина равной 40 мг. У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, до начала терапии препаратом Розулип® Плюс необходимо лечение исходного заболевания. Ввиду неизвестных эффектов повышенного воздействия эзетимиба у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени, применение препарата Розулип® Плюс у них не рекомендуется (см. раздел Фармакокинетика). Действие на почки Протеинурию, обнаруживаемую при экспресс-тестировании, преимущественно канальцевой природы, отмечали у пациентов, получающих лечение повышенными дозами розувастатина, в частности, дозой 40 мг. В большинстве случаев протеинурия была преходящей или непостоянной. Не было установлено, что протеинурия сигнализирует о развитии острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел Побочное действие). В пострегистрационном периоде серьезные побочные реакции со стороны почек чаще наблюдались при приеме дозы 40 мг. При наблюдении за пациентами, принимающие дозу 40 мг следует рассмотреть необходимость контроля функции почек (по крайней мере, каждые 3 месяца). Определение активности креатинфосфокиназы Не следует определять активность КФК после интенсивной физической нагрузки или при наличии других вероятных причин для повышения активности КФК, которые могут затруднить интерпретацию результатов. Если исходно отмечается значительное повышение активности КФК (>5 ВГН), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Если при повторном измерении будет подтверждено, что активность КФК составляет >5 ВГН, лечение начинать не следует. Фузидовая кислота Капсулы Розулип® Плюс нельзя применять совместно с фузидовой кислотой для системного применения или в течение 7 дней после отмены лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которым необходимо лечение фузидовой кислотой, следует отменить розувастатин на протяжении всего периода лечения. У пациентов, совместно получавших розувастатин и фузидовую кислоту, сообщалось о развитии рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом) (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Пациенты должны быть информированы о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при развитии мышечной слабости, боли или чувствительности в мышцах. Через 7 дней после введения последней дозы фузидовой кислоты можно вновь начать лечение ро- зувастатином. В исключительных случаях, когда необходимо длительное лечение фузидовой кислотой, например, при тяжелых инфекциях, решение о необходимости совместного применения фузидовой кислоты и препарата Розулип® Плюс должно приниматься индивидуально, взвесив потенциальный риск терапии и возможную пользу при тщательном контроле состояния пациента. Перед началом лечения Розулип® Плюс, как и другие препараты, в состав которых входят ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с наличием факторов, предрасполагающих к развитию миопатии или рабдомиолиза: - Почечная недостаточность; - Гипотиреоз; - Наследственные заболевания мышц в личном и ш семеййом ака^незе; ~ '' - Токсическое действие на мышцы при применении другого ингибитора ГМГ-КоА или фибрата; - Злоупотребление алкоголем; - Возраст >70 лет; - Ситуации, при которых возможно повышение уровней активных веществ в плазме (см. раздел " Фармакокинетика"); - Одновременное применение фибратов. У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу лечения, и у них рекомендуется проводить клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительном исходном повышении активности КФК (>5 ВГН). Во время лечения Пациентов следует попросить немедленно сообщать о случаях необъясненной мышечной боли, слабости или спазмов в мышцах, особенно если такие случаи сопровождаются общей слабостью или лихорадкой. У этих пациентов следует измерять активность КФК. Следует прекратить лечение при заметном повышении активности КФК (>5 ВГН) или при наличии тяжелых симптомов, ежедневно вызывающих дискомфорт (даже при активности КФК <5 ВГН). Стандартный мониторинг активности КФК у пациентов с отсутствием каких-либо симптомов не требуется. Имеются очень редкие сообщения о развитии иммуноопосредованной некротизирующей миопатии во время или после лечения статинами, в том числе розувастатином. Клинически это заболевание характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением активности КФК в сыворотке, которые сохраняются, несмотря на отмену статинов. В клинических исследованиях не было данных об усилении действия на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, одновременно принимавших розувастатин и другие гиполипидеми- ческие средства. У пациентов, одновременно принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы и производные фиброевой кислоты (в том числе, гемфиброзил), циклоспорин, никотиновую кислоту, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз или антибиотики-макролиды, отмечали повышенную частоту миозита и миопатии. Гемфиброзил повышает риск миопатии при совместном приеме с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому комбинация Розу- лип® Плюс и гемфиброзила не рекомендуется. Выгоды дальнейшего снижения уровней липидов при комбинированном приеме Розулип® Плюс и фибратов или ниацина следует тщательно сопоставлять с возможными рисками при применении такой комбинации лекарственных средств. Розулип® Плюс не следует применять у пациентов с серьезными острыми состояниями, при которых вероятно наличие миопатии или которые предрасполагают к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, при сепсисе, артериальной гипотензии, обширных хирургических вмешательствах, травмах, тяжелых нарушениях обмена веществ, эндокринной системы или электролитного баланса, при неконтролируемых судорогах). Этническая принадлежность пациентов Исследования фармакокинетики розувастатина показали повышенное воздействие лекарственного средства у пациентов азиатского происхождения по сравнению с пациентами европейцами (см. разделы Способ применения и дозы и Фармакокинетика). Ингибиторы протеаз У пациентов, одновременно принимавших розувастатин и различные ингибиторы протеаз в комбинации с ритонавиром, отмечали повышение системного воздействия розувастатина. Следует учитывать, как пользу от снижения липидов при применении Розулип® Плюс у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеаз, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме при начале приема и при титрации дозы розувастатина. Совместное применение препарата с некоторыми ингибиторами протеаз рекомендуется только с коррекцией дозы Розулип® Плюс (см. разделы Способ применения и дозы и Фармакокинетика). Интерстициальные заболевания легких В исключительных случаях при приеме некоторых статинов, особенно при длительной терапии, сообщалось о развитии интерстициальных заболеваний легких. К симптомам таких заболеваний относятся непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, потеря веса и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить. Сахарный диабет Некоторые данные позволяют предполагать, что препараты класса статинов повышают концентрацию глюкозы в крови и у некоторых пациентов, с высоким риском развития сахарного диабета, могут приводить к гипергликемии, уровень которой соответствует формальному определению сахарного диабета и требует начала противодиабетической терапии. Этот риск, однако, перекрывается снижением сосудистого риска при применении статинов, и потому он не должен является причиной для прекращения терапии статинами. У пациентов группы риска (концентрация глюкозы натощак - 5,6-6,9 мкмоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение концентрации ТГ, АГ) следует проводить клинический и биохимический мониторинг сахарного диабета в соответствии с национальными руководствами. В исследовании JUPITER общая частота развития сахарного диабета сообщалась равной 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% - в группе приема плацебо (преимущественно у пациентов с концентрацией глюкозы натощак, равной 5,6-6,9 ммоль/л). Фибраты Безопасность и эффективность совместного приема эзетимиба и фибратов не установлены. Если у пациента, принимающего Розулип® Плюс и фенофибрат, подозреваетсяа развитие холестаза, необходимо провести обследование желчного пузыря и прекратить данную терапию (см. разделы Взаимодействие с другими лекарственными средствами и Побочное действие). Антикоагулянты Если Розулип® Плюс добавляют к терапии варфарином, иным кумариновым антикоагулянтом или флуиндионом, необходим соответствующий мониторинг международного нормализованного отношения ((МНО); см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Циклоспорин См. разделы Противопоказания и Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Пациенты детского возраста Безопасность и эффективность Розулип® Плюс у лиц младше 18 лет еще не установлены, и потому применение препарата в этой возрастной группе не рекомендуется. Заболевания печени и употребление алкоголя Розулип® Плюс следует с осторожностью применять у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или с заболеваниями печени в анамнезе. Влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами Не проводилось исследований для оценки влияния Розулип® Плюс на способность управлять транс-портными средствами и работать с механизмами, однако следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение. Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.