Показания: Лекарственный препарат РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС показан к применению у взрослых, детей и подростков в возрасте до 18 лет с массой тела от 30 кг. 1. Взрослые - профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с ФП неклапанного происхождения; - лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА. 2. Дети и подростки до 18 лет с массой тела от 30 кг - лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ после не менее 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии. Противопоказания: - гиперчувствительность к ривароксабану или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав»; - активное клинически значимое кровотечение; - повреждение или патологическое состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения, например, имеющаяся или недавно перенесенная желудочно- кишечная язва, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, недавние операции на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированный или предполагаемый варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или серьезные патологии сосудов головного или спинного мозга; - сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан, и др.), кроме случаев перехода с или на ривароксабан (см. раздел «Способ применения и дозы») или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); - заболевания печени, протекающие с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. раздел «Фармакологические свойства/Фармакокинетика»); - беременность и период грудного вскармливания; - редко встречающаяся наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы лопарей или глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы). Применение при беременности и в период грудного вскармливания: - Беременность Безопасность и эффективность применения ривароксабана у беременных женщин не установлены. Данные, полученные в исследованиях на животных, показали репродуктивную токсичность. Вследствие возможной репродуктивной токсичности, риска развития кровотечения и данных о способности ривароксабана проникать через плаценту препарат РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС противопоказан во время беременности. Женщины детородного возраста должны избегать беременности во время терапии ривароксабаном. - Лактация Эффективность и безопасность ривароксабана у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Данные, полученные у животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Поэтому препарат РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС противопоказан в период грудного вскармливания. Необходимо принять решение об отмене грудного вскармливания или прекращении/приостановлении терапии. - Фертильность Специальных исследований по оценке влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводилось. Исследования показали, что ривароксабан не влияет на мужскую и женскую фертильность у крыс.

Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: Действующее вещество: ривароксабан 20 мг. Форма выпуска: 1. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг № 30; 2. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг № 30.

Режим дозирования: 1. Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с ФП неклапанного происхождения у взрослых Рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в день, что также является рекомендованной максимальной суточной дозой. Терапия препаратом РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС должна рассматриваться как долговременное лечение при условии, что польза от профилактики инсульта и системной тромбоэмболии превышает риск кровотечения (см. раздел «Особые указания»). Действия при пропуске приема препарата Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять таблетку препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС и на следующий день продолжать прием препарата один раз в день в соответствии с рекомендованным режимом. В этот же день не следует принимать двойную дозу для компенсации пропущенной дозы. 2. Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых Рекомендованная начальная доза при лечении острых ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель с последующим переходом на дозу 20 мг один раз в день для дальнейшего лечения и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Короткая продолжительность курса лечения (как минимум 3 месяцев) должна быть рассмотрена для пациентов с ТГВ или ТЭЛА, спровоцированных серьезными обратимыми факторами риска (т.е. недавнее серьезное хирургическое вмешательство или травма). Более длительный период лечения должен быть рассмотрен для пациентов с ТГВ или ТЭЛА, не связанными с серьезными обратимыми факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА, или с ТГВ или ТЭЛА в анамнезе. Когда показана продленная профилактика рецидивов ТГВ или ТЭЛА (после завершения как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА), рекомендованная доза составляет 10 мг(*) один раз в день. Пациентам с высоким риском рецидивирующего ТГВ или ТЭЛА, таким как пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями или у которых развился рецидивирующий ТГВ или ТЭЛА при продленной профилактике препаратом РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС в дозировке 10 мг(*) один раз в день, необходимо рассмотреть назначение препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС в дозировке 20 мг один раз в день. Продолжительность лечения и выбор дозы должны определяться индивидуально после тщательной оценки пользы лечения против риска возникновения кровотечения. Период времени Схема приема Суммарная суточная доза Лечение и профилактика День 1–21 15 мг два раза в день 30 мг рецидивов ТГВ и ТЭЛА С 22 дня 20 мг один раз в день 20 мг Профилактика рецидивов После завершения как 10 мг(*) один раз в день 10 мг(*) ТГВ и ТЭЛА минимум 6 месяцев или 20 мг один раз в день или 20 мг лечения ТГВ или ТЭЛА (*) - в случае необходимости приема препарата в дозе 10 мг следует применять препарат другого производителя в соответствующей дозировке. Действия при пропуске приема препарата Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования 15 мг два раза в день (день 1–21), пациент должен немедленно принять таблетку препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС для достижения суточной дозы 30 мг. Таким образом, две таблетки 15 мг могут быть приняты в один прием. На следующий день пациент должен продолжать регулярный прием препарата 15 мг два раза в день в соответствии с рекомендованным режимом. Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования один раз в день, пациент должен немедленно принять таблетку препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС и на следующий день продолжать прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. В этот же день не следует принимать двойную дозу для компенсации пропущенной дозы. 3. Переход с антагонистов витамина К на препарат РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС - Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с ФП неклапанного происхождения: следует прекратить лечение АВК и начать лечение препаратом РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС при значении МНО <= 3,0. - Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов у взрослых: следует прекратить лечение АВК и начать лечение препаратом РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС при значении МНО <= 2,5. При переходе пациентов с АВК на препарат РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС значения МНО будут ошибочно завышенными после приема препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). 4. Переход с препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС на АВК Существует вероятность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС на АВК. Необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время перехода на альтернативный антикоагулянт. Следует отметить, что препарат РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС может способствовать повышению МНО. Взрослым пациентам, переходящим с препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС на АВК, следует одновременно принимать АВК, пока МНО не достигнет >= 2,0. В течение первых двух дней переходного периода должна применяться стандартная начальная доза АВК с последующей дозой АВК, определяемой в зависимости от величины МНО. Во время одновременного применения препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС и АВК значение МНО должно определяться не ранее, чем через 24 часа после предыдущего приема, но до приема следующей дозы препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС. После прекращения применения препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС значение МНО может быть достоверно определено через 24 часа после приема последней дозы (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Фармакологические свойства/Фармакокинетика»). 5. Переход с парентеральных антикоагулянтов на препарат РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС У взрослых, получающих парентеральные антикоагулянты, следует прекратить введение парентерального антикоагулянта и начать применение препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС за 0–2 часа до времени следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина). 6. Переход с препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС на парентеральные антикоагулянты Следует отменить препарат РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда нужно было принять следующую дозу препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС. Особые группы пациентов: 1. Пациенты с нарушением функции почек Имеющиеся ограниченные клинические данные демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана в плазме крови у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр 15–29 мл/мин). Вследствие этого для данной категории пациентов препарат РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС следует применять с осторожностью. Применение не рекомендуется у пациентов с КлКр <15 мл/мин (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства/ Фармакокинетика»). У пациентов со средней (КлКр 30–49 мл/мин) или тяжелой (КлКр 15–29 мл/мин) степенью нарушения функции почек необходимо следовать рекомендациям ниже: - при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с ФП неклапанного происхождения рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в день (см. раздел «Фармакологические свойства/Фармакокинетика»). - при лечении ТГВ и ТЭЛА, и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА рекомендованная доза составляет 15 мг два раза в день на протяжении первых трех недель. Впоследствии, когда рекомендуемая доза препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС составит 20 мг один раз в день, следует предусмотреть снижение дозы с 20 мг до 15 мг один раз в день, если риск возникновения кровотечения у пациента выше риска рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация по применению дозы 15 мг основана на фармакокинетическом моделировании и не изучалась в клинических исследованиях (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства»). Когда рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в день, коррекции дозы по сравнению с рекомендованной не требуется. У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КлКр 50–80 мл/мин) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства/ Фармакокинетика»). 2. Пациенты с нарушением функции печени Препарат РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, в том числе пациентам с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. разделы «Фармакологические свойства/ Фармакокинетика», «Противопоказания»). 3. Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства/Фармакокинетика»). 4. Масса тела Коррекция дозы у взрослых не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства/Фармакокинетика»). 5. Пол Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства/Фармакокинетика»). 6. Пациенты, подвергающиеся кардиоверсии Лечение препаратом РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение препаратом РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС должно начинаться по меньшей мере за 4 часа до кардиоверсии (см. раздел «Фармакологические свойства»). Для всех пациентов перед кардиоверсией должно быть получено подтверждение о том, что пациент принял препарат РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС в соответствии с назначением врача. При принятии решений о начале и продолжительности лечения следует принимать во внимание действующие руководства и рекомендации по антикоагулянтной терапии у пациентов, подвергающимся кардиоверсии. 7. Пациенты с ФП неклапанного происхождения, перенесшие ЧКВ со стентированием Имеется ограниченный опыт применения ривароксабана в уменьшенной дозе 15 мг один раз в день (или 10 мг один раз в день для пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30–49 мл/мин)) в комбинации с ингибитором рецептора P2Y12 в течение максимум 12 месяцев у пациентов с ФП неклапанного происхождения, которым необходим прием пероральных антикоагулянтов и перенесших ЧКВ со стентированием (см. разделы 4.4. и 5.1.). Дети: 1. Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у детей и подростков Лечение препаратом РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС у детей и подростков в возрасте до 18 лет должно быть начато после не менее 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии (см. раздел 5.1.). Доза для детей и подростков рассчитывается в зависимости от массы тела: - масса тела от 30 кг до 50 кг: рекомендованная доза 15 мг ривароксабана один раз в день, что является максимальной суточной дозой; - масса тела 50 кг или более: рекомендованная доза 20 мг ривароксабана один раз в день, что является максимальной суточной дозой; - для пациентов с массой тела менее 30 кг необходимо применять препарат другого производителя в форме гранул для приготовления суспензии для приема внутрь для детей. На регулярной основе необходимо мониторировать вес ребенка и пересматривать дозу. Это необходимо для обеспечения терапевтической дозы. Корректировка дозы должна выполняться только на основании изменения массы тела. Терапия у детей и подростков должна продолжаться по крайней мере в течение 3 месяцев. Длительность лечения может быть увеличена до 12 месяцев в случае клинической необходимости. Данные в поддержку снижения дозы у детей после 6 месяцев терапии отсутствуют. Соотношение «польза-риск» при длительности терапии свыше 3 месяцев должно оцениваться индивидуально, принимая во внимание риск рецидива тромбоза и потенциальный риск кровотечения. Действия при пропуске приема препарата Если прием дозы пропущен, необходимо принять пропущенную дозу как можно быстрее после того, как это заметили, но только в этот же день. Если это невозможно, пациент должен пропустить эту дозу и продолжить прием со следующей дозы в соответствии с назначением врача. Пациент не должен принимать двойную дозу для компенсации пропущенной дозы. Безопасность и эффективность препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС у детей в возрасте от 0 до <18 лет по показанию профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с ФП неклапанного происхождения не установлены. Данные отсутствуют. В связи этим, препарат РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС не рекомендуется к применению у детей в возрасте до 18 лет по показаниям иным, чем лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ. Препарат РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС, 15 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не следует назначать (применять) у детей в возрасте от 0 до <18 лет с массой тела менее 30 кг для данной лекарственной формы в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования. Для удовлетворения потребностей указанной группы пациентов необходимо применять препарат другого производителя в форме гранул для приготовления суспензии для приема внутрь для детей. Препарат РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС, 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не следует назначать (применять) у детей в возрасте от 0 до <18 лет с массой тела менее 50 кг для данной лекарственной формы в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования. 2. Переход с АВК на препарат РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС При лечении ВТЭ и профилактике рецидивов ВТЭ у детей следует прекратить лечение АВК и начать лечение препаратом РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС при значении МНО <= 2,5. При переходе пациентов с АВК на препарат РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС значения МНО будут ошибочно завышенными после приема препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). 3. Переход с препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС на АВК Детям, которые переводятся с препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС на АВК, необходимо продолжать прием препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС в течение 48 часов после приема первой дозы АВК. После двух дней совместного применения следует измерить величину МНО до приема следующей запланированной дозы препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС. Совместное применение препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС и АВК рекомендуется продолжать, пока МНО не достигнет >= 2,0. После прекращения применения препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС значение МНО может быть достоверно определено через 24 часа после приема последней дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). 4. Переход с парентеральных антикоагулянтов на препарат РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС У детей, получающих парентеральные антикоагулянты, следует прекратить введение парентерального антикоагулянта и начать применение препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС за 0–2 часа до времени следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина). 5. Переход с препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС на парентеральные антикоагулянты Следует отменить препарат РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда нужно было принять следующую дозу препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС. 6. Пациенты с нарушением функции почек - Дети и подростки с легкой степенью нарушения функции почек СКФ 50– 80 мл/мин/1,73 м2): коррекция дозы не требуется на основании данных во взрослой популяции и ограниченного количества данных в детской популяции (см. раздел «Фармакологические свойства/Фармакокинетика»). - Дети и подростки со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (СКФ <50 мл/мин/1,73 м2): препарат РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС не рекомендуется в связи с отсутствием клинических данных (см. раздел «Особые указания»). 7. Пациенты с нарушением функции печени Для детей с нарушением функции печени клинические данные отсутствуют. 8. Масса тела Доза у детей определяется в зависимости от массы тела. Способ применения: 1. Взрослые Внутрь, во время приема пищи (см. раздел «Фармакологические свойства/ Фармакокинетика»). - Измельчение таблеток Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС может быть измельчена и смешана с водой или яблочным пюре непосредственно перед применением и пероральным приемом. После приема измельченной таблетки препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС 15 мг или 20 мг необходимо незамедлительно осуществить прием пищи. Измельченная таблетка также может быть введена через назогастральный или желудочный зонд. Таблетки ривароксабана могут быть измельчены, суспендированы в 50 мл воды и введены через назогастральный или желудочный зонд после подтверждения положения зонда в желудке. После этого необходимо промыть зонд водой. В связи с тем, что абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения действующего вещества, необходимо избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, в противном случае это может привести к снижению абсорбции и, следовательно, к снижению экспозиции действующего вещества. После введения измельченной таблетки ривароксабана 15 мг или 20 мг необходимо незамедлительно осуществить прием энтерального питания. Измельченные таблетки ривароксабана стабильны в воде и в яблочном пюре в течение 4 часов. 2. Дети с массой тела не менее 30 кг Внутрь, во время приема пищи (см. раздел «Фармакологические свойства/ Фармакокинетика»). Пациенту нужно рекомендовать проглатывать таблетку с жидкостью. Препарат РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС следует принимать с интервалом примерно 24 часа. Если у пациента наблюдается рвота сразу или в течение 30 минут после приема дозы, необходим прием новой дозы. Однако, если пациента вырвало позднее 30 минут после приема дозы, повторного приема дозы не требуется, и следующая доза должна быть получена по расписанию. Нельзя делить таблетку с целью получения части дозы от таблетки. - Измельчение таблеток Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, следует использовать препарат в форме гранул для приготовления суспензии для приема внутрь от другого производителя. Если суспензия для приема внутрь не доступна сразу, когда назначен ривароксабан в дозировке 15 мг или 20 мг, эти дозировки могут быть получены путем измельчения таблетки 15 мг или 20 мг и смешивания ее с водой или яблочным пюре непосредственно перед применением и пероральным приемом. После приема измельченной таблетки препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС 15 мг или 20 мг необходимо незамедлительно осуществить прием пищи. Измельченная таблетка может быть введена через назогастральный или желудочный зонд. Таблетки ривароксабана могут быть измельчены, суспендированы в 50 мл воды и введены через назогастральный или желудочный зонд после подтверждения положения зонда в желудке. После этого необходимо промыть зонд водой. В связи с тем, что абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения действующего вещества, необходимо избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, в противном случае это может привести к снижению абсорбции и, следовательно, к снижению экспозиции действующего вещества. После введения измельченной таблетки ривароксабана 15 мг или 20 мг необходимо незамедлительно осуществить прием энтерального питания. Измельченные таблетки ривароксабана стабильны в воде и в яблочном пюре в течение 4 часов.

Взаимодействия: Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг один раз в день) или ритонавира (600 мг два раза в день) приводило к повышению средней концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC) в 2,6 раза/2,5 раза и увеличению Сmax ривароксабана в 1,7 раза/1,6 раза со значительным усилением фармакодинамических эффектов, что может приводить к увеличению риска кровотечения. В связи с этим применение препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующее лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти активные вещества являются мощными ингибиторами и CYP3A4, и Р-гликопротеина (см. раздел «Особые указания»). Ожидается, что другие активные вещества, сильно ингибирующие только один из путей выведения ривароксабана, или CYP3A4 или Р-гликопротеин, в меньшей степени увеличивают концентрацию ривароксабана в плазме крови. Например, кларитромицин (500 мг два раза в день), который считается мощным ингибитор изофермента CYP3A4 и умеренным ингибитором Р-гликопротеина, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1,5 раза и увеличение Сmax в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска (для пациентов с нарушением функции почек см. раздел «Особые указания»). Эритромицин (500 мг три раза в день), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и Pгликопротеина, вызывал увеличение значений средней AUC и Сmax ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска. У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КлКр 50–80 мл/мин) эритромицин (500 мг три раза в день) вызывал увеличение значений средней AUC ривароксабана в 1,8 раза и Сmax в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30– 49 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений средней AUC ривароксабана в 2,0 раза и Сmax в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина является аддитивным к нарушению функции почек (см. раздел «Особые указания»). Флуконазол (400 мг один раз в день), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней Сmax в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска (для пациентов с нарушением функции почек см. раздел «Особые указания»). На основании имеющихся ограниченных клинических данных необходимо избегать совместного применения ривароксабана с дронедароном. 1. Антикоагулянты После одновременного применения эноксапарина натрия (однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался суммационный эффект в отношении анти-Ха активности, не сопровождавшийся дополнительными эффектами в отношении проб на свертываемость крови (ПВ, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана. В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания»). 2. НПВП/ингибиторы агрегации тромбоцитов После совместного применения ривароксабана (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении ривароксабана и 500 мг АСК. Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но в подгруппе пациентов наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GРIIb/IIIа-рецептора. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении ривароксабана с НПВП (включая АСК) и ингибиторами агрегации тромбоцитов, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения (см. раздел «Особые указания»). 3. СИОЗС/СИОЗСН Как и в случае применения других антикоагулянтов, возможно увеличение риска кровотечения у пациентов при одновременном применении с СИОЗС или СИОЗСН вследствие влияния этих препаратов на тромбоциты. Результаты клинических исследований ривароксабана продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов. 4. Варфарин Переход пациентов с АВК варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО от 2,0 до 3,0) увеличивал ПВ/МНО (Neoplastin) в большей степени, чем при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина было аддитивным. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время переходного периода, в качестве тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение анти-Ха активности, PiCT и HepTest. Начиная с 4-го дня после приема последней дозы варфарина все лабораторные показатели (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина) отражали только влияние ривароксабана. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода, может быть использовано измерение величины МНО при Спромежут. ривароксабана (спустя 24 часа после предыдущего приема ривароксабана), поскольку ривароксабан оказывает минимальный эффект на этот показатель в данный момент времени. Фармакокинетического взаимодействия между варфарином и ривароксабаном не наблюдалось. 5. Индукторы CYP3A4 Совместное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося мощным индуктором СYР3А4, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и одновременному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими мощными индукторами СYР3А4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Следовательно, необходимо избегать одновременного применения мощных индукторов СYР3А4, кроме случаев, когда пациент находится под тщательным наблюдением на предмет развития признаков и симптомов тромбоза. 6. Прочая сопутствующая терапия Клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат СYР3А4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина), аторвастатином (субстрат СYР3А4 и Ргликопротеина) или омепразолом (ингибитор протонной помпы) не наблюдалось. Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует СYР3А4. 7. Влияние на лабораторные параметры Ривароксабан оказывает влияние на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) в связи со своим механизмом действия (см. раздел Фармакологические свойства/Фармакодинамика»). 8. Дети Исследования взаимодействия проведены только у взрослых. Степень межлекарственных взаимодействий у детей неизвестна. Приведенные выше данные о взаимодействии, полученные у взрослых пациентов, и предупреждения в разделе «Особые указания» должны быть приняты во внимание для педиатрической популяции. Побочные эффекты: Резюме профиля безопасности: Безопасность ривароксабана оценивалась в тринадцати основных исследованиях III фазы (см. таблицу 1). Суммарно 69608 взрослых пациентов в девятнадцати исследованиях III фазы и 488 детей в двух исследованиях II фазы и двух исследованиях III фазы принимали ривароксабан. Таблица 1. Число пациентов, участвовавших в исследовании, суммарная суточная доза и максимальная продолжительность лечения в клинических исследованиях III фазы с участием взрослых и педиатрических пациентов Показание Число пациентов(*) Суммарная суточная доза Максимальная продолжительность лечения Профилактика ВТЭ у взрослых 6097 10 мг 39 дней пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава Профилактика ВТЭ у пациентов, 3997 10 мг 39 дней госпитализированных сострым медицинским состоянием Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика 6790 День 1–21: 30 мг 21 месяц рецидивов Начиная с 22 дня: 20 мг После минимум 6 месяцев: 10 мг или 20 мг Лечение ВТЭ и профилактика 329 Доза, скорректированная в 12 месяцев рецидивов ВТЭ у доношенных зависимости от массы тела, новорожденных и детей в возрасте для достижения экспозиции, до <18 лет после начальной наблюдавшейся у взрослых, стандартной антикоагулянтной терапии получавших 20 мг ривароксабана один раз в день для лечения ТГВ Профилактика инсульта и системной 7750 20 мг 41 месяц тромбоэмболии у пациентов с ФП неклапанного происхождения Профилактика атеротромботических 10225 5 мг или 10 мг соответственно, 31 месяц событий у пациентов после в комбинации с АСК или АСК с острого коронарного синдрома (ОКС) клопидогрелом или тиклопидином Профилактика атеротромботических 18244 5 мг в комбинации с АСК 47 месяцев событий у пациентов с ишемической или 10 мг в монотерапии болезнью сердца (ИБС) или 3256(**) 5 мг в комбинации с АСК 42 месяца заболеванием периферических артерий (ЗПА) (*) - Пациенты, получившие, по меньшей мере, одну дозу ривароксабана. (**) - Из исследования VOYAGER PAD. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших ривароксабан, были кровотечения (см. ниже подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций», см. раздел «Особые указания».) (Таблица 2). Наиболее часто регистрировались такие кровотечения, как носовое кровотечение (4,5%) и желудочнокишечное кровотечение (3,8%). Таблица 2. Частота возникновения кровотечений* и анемии у пациентов, получавших лечение ривароксабаном в завершенных клинических исследованиях III фазы с участием взрослых и педиатрических пациентов Показание Любое кровотечение Анемия Профилактика ВТЭ у взрослых пациентов, 6,8% пациентов 5,9% пациентов перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава Профилактика ВТЭ у пациентов, 12,6% пациентов 2,1% пациентов госпитализированных с острым медицинским состоянием Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов 23% пациентов 1,6% пациентов Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у 39,5% пациентов 4,6% пациентов доношенных новорожденных и детей в возрасте <18 лет после начальной стандартной антикоагулянтной терапии Профилактика инсульта и системной 28 на 100 пациенто-лет 2,5 на 100 пациенто-лет тромбоэмболии у пациентов с ФП неклапанного происхождения Профилактика атеротромботических событий у 22 на 100 пациенто-лет 1,4 на 100 пациенто-лет пациентов после ОКС Профилактика атеротромботических событий у 6,7 на 100 пациенто-лет 0,15 на 100 пациенто-лет(**) пациентов с ИБС или ЗПА 8,38 на 100 пациенто-лет(#) 0,74 на 100 пациенто-лет(***)(#) (*) - Во всех клинических исследованиях ривароксабана все случаи кровотечения собираются, регистрируются и оцениваются. (**) - В исследовании COMPASS частота встречаемости анемии низкая, поскольку применялся выборочный подход к сбору данных по нежелательным явлениям. (***) - При сборе данных о нежелательных явлениях применялся выборочный подход. (#) - Из исследования VOYAGER PAD. Табличное резюме нежелательных реакций: Частота встречаемости нежелательных реакций, зарегистрированных у детей и взрослых при применении ривароксабана, приведена в таблице 3 с разделением по системноорганным классам (MedDRA) и по частоте. Частота встречаемости определяется как: очень часто: (>= 1/10), часто: (от >= 1/100 до <1/ 10), нечасто: (от >= 1/1000 до <1/100), редко: (от >= 1/10000 до <1/1000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Таблица 3. Все нежелательные реакции, зарегистрированные у взрослых пациентов в клинических исследованиях III фазы или в ходе пострегистрационного применения(*), а также у педиатрических пациентов в двух исследованиях II фазы и двух исследованиях III фазы 1. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы - Часто - Анемия (включая соответствующие лабораторные показатели) - Нечасто - Тромбоцитоз (включая повышение количества тромбоцитов)(А), тромбоцитопения 2. Нарушения со стороны иммунной системы - Нечасто - Аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический отек и аллергический отек - Очень редко - Анафилактические реакции, включая анафилактический шок 3. Нарушения со стороны нервной системы - Часто - Головокружение, головная боль - Нечасто - Внутримозговое и внутричерепное кровоизлияние, обморок 4. Нарушения со стороны органа зрения - Часто - Кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву) 5. Нарушения со стороны сердца - Нечасто - Тахикардия 6. Нарушения со стороны сосудов - Часто - Снижение артериального давления, гематома 7. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения - Часто - Носовое кровотечение, кровохарканье - Очень редко - Эозинофильная пневмония 8. Желудочно-кишечные нарушения - Часто - Кровоточивость десен, желудочнокишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области ЖКТ и в животе, диспепсия, тошнота, запор(А), диарея, рвота(А) - Нечасто - Сухость во рту 9. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей - Часто - Повышение активности трансаминаз - Нечасто - Нарушение функции печени, повышение концентрации билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы крови(А), повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы(А) - Редко - Желтуха, повышение концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении активности аланинаминотрансферазы или без него), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение) 10. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей - Часто - Кожный зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), кожная сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния - Нечасто - Крапивница - Очень редко - Синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром 11. Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани - Часто - Боль в конечностях(А) - Нечасто - Гемартроз - Редко - Кровоизлияние в мышцу - Частота неизвестна - Компартментсиндром как следствие кровотечения 12. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей - Часто - Кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию(В)), нарушение функции почек (включая повышение концентрации креатинина крови, повышение концентрации мочевины крови) - Частота неизвестна - Почечная недостаточность / острая почечная недостаточность как следствие кровотечения, достаточного для того, чтобы вызвать гипоперфузию, нефропатия, ассоциированная с приемом антикоагулянтов 13. Общие нарушения и реакции в месте введения - Часто - Лихорадка(А), периферические отеки, снижение общей физической силы и энергии (включая слабость и астению) - Нечасто - Ухудшение общего самочувствия (включая недомогание) - Редко - Локальный отек(А) 14. Лабораторные и инструментальные данные - Нечасто - Повышение активности лактатдегидрогеназы(А), повышение активности липазы(А), повышение активности амилазы(А) 15. Травмы, интоксикации и осложнения процедур - Часто - Кровоизлияния после процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), ушиб, выделение секрета из раны(А) - Редко - Сосудистая псевдоаневризма(С) (А) – наблюдались при профилактике ВТЭ у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава; (В) – наблюдались при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике рецидивов как очень частые у женщин моложе 55 лет. (С) – наблюдались как нечастые в рамках профилактики атеротромботических событий у пациентов после ОКС (после чрескожного коронарного вмешательства). (*) - применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям в отдельных исследованиях III фазы. На основании анализа данных исследований частота нежелательных реакций не повысилась, и новых нежелательных лекарственных реакций идентифицировано не было. Описание отдельных нежелательных реакций: Учитывая фармакологический механизм действия, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых тканей и органов, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая летальный исход) будут варьировать в зависимости от локализации, интенсивности или продолжительности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка/Лечение кровотечений»). В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечение из носа, десен, ЖКТ, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений в случаях, когда применимо. Риск развития кровотечений может быть повышенным у определенных групп пациентов, например, у пациентов с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел «Особые указания/Риск кровотечения»). Менструальное кровотечение может быть более обильным и/или продолжительным. Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или необъяснимого шока. В некоторых случаях вследствие анемии развивались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди и стенокардия. При применении ривароксабана регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром), почечная недостаточность вследствие гипоперфузии или нефропатия, ассоциированная с приемом антикоагулянтов. Таким образом, следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты. Дети: - Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ Оценка безопасности у детей и подростков основана на данных по безопасности открытых исследований с активным контролем (двух исследований II фазы и одного III фазы) с участием детей в возрасте от рождения до <18 лет. Данные по безопасности были в целом сопоставимы для ривароксабана и препарата сравнения в различных возрастных группах детей. В целом профиль безопасности у 412 детей и подростков, получавших ривароксабан, был аналогичен профилю безопасности, наблюдаемому во взрослой популяции, и сохранялся в разных возрастных группах, хотя оценка ограничена небольшим количеством пациентов. Головная боль (очень часто, 16,7%), лихорадка (очень часто, 11,7%), носовое кровотечение (очень часто, 11,2%), рвота (очень часто, 10,7%), тахикардия (часто, 1,5%), повышение концентрации билирубина (часто, 1,5%) и повышение концентрации конъюгированного билирубина (редко, 0,7%) регистрировались у педиатрических пациентов чаще, чем у взрослых. Как и во взрослой популяции, меноррагия наблюдалась у 6,6% (часто) девочек-подростков после менархе. Тромбоцитопения, наблюдаемая в рамках пострегистрационного мониторинга во взрослой популяции, в клинических исследованиях среди педиатрической популяции наблюдалась часто (4,6%). Нежелательные лекарственные реакции у детей были в основном от легкой до умеренной степени тяжести. Особые указания: В течение всего периода лечения рекомендуется клиническое наблюдение в соответствии с клинической практикой применения антикоагулянтов. 1. Риск кровотечения Как и при приеме других антикоагулянтов, необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих препарат РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС, для выявления признаков кровотечения. Препарат рекомендуется принимать с осторожностью при состояниях с повышенным риском кровотечения. В случае тяжелого кровотечения прием препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС должен быть прекращен (см. раздел «Передозировка»). В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечение из носа, десен, ЖКТ, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений в случаях, когда применимо. Несколько подгрупп пациентов, указанные ниже, имеют повышенный риск кровотечения. Необходимо тщательно наблюдать таких пациентов после начала лечения на признаки и симптомы осложнений в виде кровотечений и анемии (см. раздел «Побочное действие»). При любом необъяснимом снижении гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения. При терапии ривароксабаном не требуется рутинный мониторинг его экспозиции. Тем не менее, измерение концентрации ривароксабана с помощью калиброванного теста для количественного определения анти-Ха активности может оказаться полезным в исключительных случаях, когда информация об экспозиции ривароксабана может быть использована при принятии клинически значимых решений, например, в случае передозировки или экстренного хирургического вмешательства (см. раздел «Фармакологические свойства»). 2. Нарушение функции почек У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КлКр <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений. Препарат РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС должен применяться с осторожностью у пациентов с КлКр 15–29 мл/мин. Применение препарата у пациентов с КлКр <15 мл/мин не рекомендуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства/ Фармакокинетика»). Препарат РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, получающих сопутствующие препараты, которые увеличивают концентрацию ривароксабана в плазме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). 3. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами Применение препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (такими как, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами СYР3А4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрации ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений. Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как НПВП, АСК и ингибиторы агрегации тромбоцитов или СИОЗС и СИОЗСН. Пациентам с риском язвообразования в ЖКТ может быть назначено соответствующее профилактическое лечение (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). 4. Другие факторы риска кровотечений Ривароксабан, как и другие антитромботические средства, не рекомендуется к применению пациентам, имеющим повышенный риск кровотечений, в том числе: - с врожденной или приобретенной склонностью к кровотечениям; - с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией; - с другими заболеваниями ЖКТ без активного изъязвления, которые потенциально могут привести к осложнениям в виде кровотечений (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь); - с сосудистой ретинопатией; - с бронхоэктазами или легочным кровотечением в анамнезе. 5. Пациенты с раком Пациенты со злокачественным заболеванием могут одновременно подвергаться более высокому риску и кровотечения, и тромбоза. Индивидуальная польза антитромботической терапии должна быть сопоставлена с риском кровотечения у пациентов с активным раком в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, ассоциировались с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном. У пациентов со злокачественными новообразованиями и высоким риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). 6. Пациенты с искусственными клапанами сердца Ривароксабан не следует применять для профилактики тромбозов у пациентов, перенесших недавнюю транскатетерную замену аортального клапана. Безопасность и эффективность ривароксабана не изучалась у пациентов с искусственными клапанами сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данной категории пациентов. Применение препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС не рекомендуется у данной категории пациентов. 7. Пациенты с антифосфолипидным синдромом Применение пероральных антикоагулянтов прямого действия, включая ривароксабан, не рекомендуется у пациентов, имеющих тромбозы в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I) терапия антикоагулянтами прямого действия может сопровождаться повышенной частотой рецидивов тромботических событий в сравнении с терапией АВК. 8. Пациенты с ФП неклапанного происхождения, перенесшие ЧKB со стентированием Имеются данные интервенционного клинического исследования, первичной целью которого являлась оценка профиля безопасности у пациентов с ФП неклапанного происхождения, перенесших ЧКВ со стентированием. Данные по эффективности у данной популяции ограничены (см. разделы «Фармакологические свойства/ Фармакодинамика» и «Способ применения и дозы»). Данные по таким пациентам с инсультом/ТИА в анамнезе отсутствуют. 9. Пациенты с гемодинамически нестабильной ТЭЛА и пациенты, которым требуется проведение тромболизиса или эмболэктомии из легочной артерии Препарат РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у пациентов с ТЭЛА, которые гемодинамически нестабильны или могут нуждаться в проведении тромболизиса или эмболэктомии из легочной артерии, поскольку безопасность и эффективность препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС при таких клинических ситуациях не установлена. 10. Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция При выполнении нейроаксиальной анестезии (спинальной/эпидуральной анестезии) или спинальной/эпидуральной пункции у пациентов, получающих антитромботические препараты с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу. Риск этих событий может повышаться при постоперационном применении постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичная или повторная эпидуральная или спинальная пункция также могут повышать риск. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен сопоставить потенциальную пользу и риск перед проведением нейроаксиального вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты, или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов. Опыт клинического применения ривароксабана в дозировках 15 мг и 20 мг в описанных ситуациях отсутствует. С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и выполнением нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Однако точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно и должно оцениваться в сравнении со срочностью диагностической процедуры. Основываясь на общих фармакокинетических характеристиках, эпидуральный катетер извлекают по истечении как минимум двукратного периода полувыведения, т.е. не ранее чем через 18 часов после последнего приема ривароксабана для молодых взрослых пациентов и не ранее чем через 26 часов для пациентов пожилого возраста (см. раздел «Фармакологические свойства/Фармакокинетика»). После извлечения эпидурального катетера должно пройти как минимум 6 часов до приема следующей дозы ривароксабана. В случае травматичной пункции прием ривароксабана следует отложить на 24 часа. 11. Рекомендации по дозированию до и после инвазивных процедур и хирургических вмешательств Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, на основании заключения врача прием препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС следует прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства, если это возможно. Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства. Прием препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС следует возобновить как можно скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если лечащим врачом установлено, что это позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз (см. раздел «Фармакологические свойства/Фармакокинетика»). 12. Пожилой возраст Риск кровотечения может увеличиваться с повышением возраста (см. раздел «Фармакологические свойства/Фармакокинетика»). 13. Дерматологические реакции При проведении постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях возникновения серьезных кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз и лекарственно-индуцированную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдром), на фоне применения ривароксабана (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты, по-видимому, подвергаются наибольшему риску возникновения этих реакций на ранних этапах лечения: начало реакции в большинстве случаев происходит в течение первых недель лечения. При первом появлении тяжелой кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/или образовании волдырей) или при наличии каких-либо других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизистой оболочки, следует прекратить терапию препаратом РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС. 14. Дети Имеются ограниченные данные о применении у детей с тромбозом вен головного мозга и венозных синусов, у которых есть инфекция ЦНС (см. раздел «Фармакологические свойства/Фармакодинамика»). Необходимо тщательно оценивать риск кровотечения перед назначением и во время терапии ривароксабаном. Препарат РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС не рекомендуется к применению у детей и подростков со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (СКФ <50 мл/мин/1,73 м2) в связи с отсутствием клинических данных. Клинические данные о сопутствующем системном лечении детей мощными ингибиторами одновременно CYP3A4 и Р-гликопротеина отсутствуют (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Данные по времени установки или удаления нейроаксиального катетера у детей, принимающих ривароксабан, отсутствуют. В таких случаях следует прекратить прием препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС и рассмотреть возможность применения парентерального антикоагулянта короткого действия. 15. Вспомогательные вещества Препарат РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами: Ривароксабан оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Были зарегистрированы такие нежелательные реакции как обморок (частота: нечасто) и головокружения (частота: часто) (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами. Хранение: При температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке (пачке). Хранить в недоступном для детей месте!