Показания: Комбинированный препарат Плагрил® А показан для применения у пациентов, которые уже получают одновременно клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту. Предотвращение атеротромботических осложнений У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом: - без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве; - с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса. Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии) - у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения. Противопоказания: - повышенная чувствительность к любому из действующих или вспомогательных веществ препарата; - тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); - тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин) из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты; - острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние; - бронхиальная астма, индуцируемая приемом салицилатов и других НПВП; сочетание бронхиальной астмы, ринита и рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты; - мастоцитоз, при котором применение АСК может вызвать тяжелые реакции повышенной чувствительности, включая развитие шока, с гиперемией кожных покровов, снижением АД, тахикардией и рвотой (из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты); - редкие наследственные состояния: непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы из-за содержания в составе препарата лактозы; - беременность; - период грудного вскармливания; - детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены). С осторожностью - при умеренной печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения); - при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (КК 60-30 мл/мин) (ограниченный клинический опыт применения); - при травмах, хирургических вмешательствах, включая инвазивные кардиологические процедуры или хирургические вмешательства; - при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений, особенно желудочно-кишечных (при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечном кровотечении в анамнезе, при симптомах нарушений со стороны верхних отделов ЖКТ) или внутриглазных; - при недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте; - при одновременном применении НПВП, в т.ч. и селективных ингибиторов ЦОГ-2; - при одновременном применении варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и тромболитических препаратов; - при бронхиальной астме и аллергии в анамнезе (повышенный риск развития аллергических реакций на АСК); - при подагре, гиперурикемии (АСК, в т.ч. и в низких дозах, повышает концентрацию мочевой кислоты в крови); - у пациентов с генетически обусловленным снижением активности изофермента CYP2C19 (у таких пациентов при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньшее количество его активного метаболита и у них наблюдается менее выраженное антиагрегантное действие препарата, кроме этого, в случае развития острого коронарного синдрома или чрескожного коронарного вмешательства у них может наблюдаться большая частота сердечно-сосудистых осложнений после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальной активностью изофермента CYP2C19); - у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (из-за риска развития гемолиза); - при одновременном применении метотрексата в дозе менее 20 мг в неделю; - при указаниях в анамнезе на аллергические реакции на тиенопиридины (например, на тиклопидин, празугрел) - возможность перекрестной аллергии. Применение при беременности и кормлении грудью Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания. В качестве меры предосторожности препарат Плагрил® А не следует применять в течение первых двух триместров беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечение клопидогрелом в комбинации с АСК. В связи с наличием в составе АСК препарат противопоказан в III триместре беременности. В исследованиях на животных не выявлено ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов клопидогрела на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Однако достаточных по объему и контролированных клинических исследований у беременных не проводилось. Было установлено, что АСК обладает тератогенным действием, хотя в клинических исследованиях было установлено, что дозы АСК до 100 мг/сут, ограниченно применяемые в акушерстве и требующие специализированного мониторинга, являются безопасными. Во время лечения препаратом Плагрил® А грудное вскармливание следует прекратить, т.к. установлено, что ацетилсалициловая кислота выделяется с грудным молоком. В экспериментальных исследованиях на крысах показано, что клопидогрел и/или его метаболиты также экскретируются в молоко лактирующих крыс. Выделяется ли клопидогрел с грудным молоком у человека неизвестно.

Активные вещества: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел. Форма выпуска: Капсулы с модифицированным высвобождением 75 мг + 75 мг №30.

Плагрил® А следует принимать 1 раз/сут вне зависимости от приема пищи. Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19 Острый коронарный синдром (ОКС) Лечение начинают как можно раньше после появления симптомов. Прием препарата Плагрил® А начинают после приема однократной нагрузочной дозы клопидогрела в комбинации с АСК в виде отдельных препаратов, а именно клопидогрел в дозе 300 мг и АСК в дозах 75-325 мг/сут, а при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST - в сочетании с тромболитиками или без них. Поскольку применение АСК в более высоких дозах связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК не должна превышать 100 мг. При остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом следует начинать без приема его нагрузочной дозы. У пациентов с ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3 месяцу лечения. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 месяцев. У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST лечение следует продолжать не менее 4 недель. Фибрилляция предсердий Препарат Плагрил® А следует принимать 1 раз/сут после начала лечения клопидогрелом 75 мг и АСК 100 мг в виде отдельных препаратов. Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19 Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз клопидогрела (600 мг - нагрузочная доза, затем 150 мг 1 раз/сут ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела. Однако в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19. Особые группы пациентов Безопасность и эффективность у детей до настоящего времени не установлена. У пациентов пожилого возраста коррекция режима дозирования не требуется. Терапевтический опыт применения препарата ограничен применением у пациентов с умеренно выраженными заболеваниями печени, которые могут иметь склонность к развитию геморрагического диатеза. Поэтому при применении препарата Плагрил® А у таких пациентов следует соблюдать осторожность. Имеется ограниченный терапевтический опыт применения препарата у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности. Поэтому при применении препарата Плагрил® А у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Взаимодействия: Тромболитические средства Безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или нефибринспецифических тромболитических средств и гепарина была проанализирована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических препаратов и гепарина с АСК. В связи с недостаточностью клинических данных по совместному применению препарата Плагрил® А и тромболитических препаратов следует соблюдать осторожность при их одновременном назначении. Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа Между ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa и препаратом Плагрил® А возможно фармакодинамическое взаимодействие, что требует осторожности при их одновременном применении у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях). Гепарин По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом Плагрил® А и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, что может увеличивать риск развития кровотечений и требует осторожности при их совместном применении. Непрямые антикоагулянты Одновременный прием клопидогрела и пероральных антикоагулянтов может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем применение данной комбинации не рекомендуется. Клопидогрел в дозе 75 мг не влияет на фармакокинетику варфарина и не изменяет значения MHO у пациентов, длительно принимающих варфарин. Тем не менее, одновременный прием варфарина с клопидогрелом может увеличит риск кровотечений вследствие независимого влияния этих препаратов на гемостаз. НПВП В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Поэтому применение НПВП, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с препаратом Плагрил® А не рекомендуется. Экспериментальные данные свидетельствуют в пользу того, что ибупрофен (при однократном приеме в дозе 400 мг в период времени между 8 ч до и 30 мин после непосредственного приема АСК в дозе 81 мг в форме немедленного высвобождения) может иигибировать эффект низких доз АСК на агрегацию тромбоцитов. Однако при нерегулярном приеме ибупрофен не оказывает каких-либо клинически значимых эффектов на антиагрегантное действие АСК. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) Т.к. СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом следует проводить с осторожностью. Другая комбинированная терапия с клопидогрелом Сильные и умеренные ингибиторы изофермента CYP2C9. Т.к. клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19 ожидается, что применение лекарственных средств, которые ингибируют активность этого изофермента, может приводить к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C9. Сильными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C9 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол. Одновременное применение с клопидогрелом ингибиторов протоновой помпы, являющихся сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразола, эзомепразола), не рекомендуется. Если пациенту все-таки необходимо применение ингибиторов протоновой помпы одновременно с приемом препарата Плагрил®А, то следует применять ингибитор протонной помпы с незначительным влиянием на активность изофермента CYP2C19, такие как пантопразол или лансопразол. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно применяемыми лекарственными средствами с целью изучения возможного фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия, которые показали, что: - при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими этими лекарственными средствами, принимаемыми одновременно, клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось; - одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела; - фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом; - антацидные лекарственные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела; - фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE), несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента CYP2C9, что может приводить к повышению концентраций в плазме крови некоторых лекарственных препаратов, например, фенитоина, толбутамида и некоторых НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2С9. Другая комбинированная терапия с АСК Сообщалось о взаимодействии АСК со следующими лекарственными препаратами. АСК может подавлять урикозурический эффект урикозурических лекарственных препаратов (бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон) из-за конкуренции с мочевой кислотой на уровне выведения. Метотрексат, принимаемый в дозах более 20 мг/неделя, следует применять с осторожностью в сочетании с препаратом Плагрил® А, т.к. АСК в составе препарата может уменьшать почечный клиренс метотрексата, что в свою очередь способствует увеличению его миелотоксического действия. Метамизол при одновременном применении с АСК может уменьшить влияние АСК на агрегацию тромбоцитов. Поэтому эту комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих низкие дозы АСК для кардиопротективного действия. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении салицилатов и ацетазоламида из-за повышения риска развития метаболического ацидоза. Возможно взаимодействие ингибиторов АПФ, ацетазоламида, противосудорожных препаратов (фенитоин и вальпроевая кислота), бета-адреноблокаторов, диуретиков и гипогликемических препаратов для приема внутрь с АСК, применяемой в высоких (противовоспалительных) дозах. При применении АСК и при хроническом употреблении больших количеств этанола (алкоголя) увеличивается риск развития кровотечений. Другое взаимодействие с клопидогрелом и АСК Ингибиторы АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, гиполипидемические препараты, вазодилататоры, гипогликемические препараты (в т.ч. инсулин), противоэпилептические препараты, гормонозаместительная терапия и блокаторы рецепторов гликопротеина GPIIb/IIIa: в клинических исследованиях по применению клопидогрела в комбинации с АСК в поддерживающих дозах ?325 мг, проведенных с участием более чем 30 000 пациентов, не было выявлено клинически значимого нежелательного взаимодействия. Побочные эффекты: Безопасность клопидогрела в клинических исследованиях была изучена более, чем у 44 000 пациентов, в т.ч. более чем у 12 000 пациентов, принимавших его в течение года или более, и у 30 000 пациентов, принимавших одновременно клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту; в клиническом исследовании CURE безопасность клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой была оценена у более 6200 пациентов, принимавших их в течение 1 года и более. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты (НЭ), наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-А и при постмаркетинговом применении комбинации клопидогрел+ацетилсалициловая кислота, клопидогрела в качестве монотерапии и ацетилсалициловой кислоты в качестве монотерапии. Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (>10%); часто (>1% и <10%); нечасто (>0.1% и <1%); редко (>0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна - определить частоту возникновения НЭ по имеющимся данным не представляется возможным. 1НЭ, которые наблюдались при применении комбинации клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты; 2 НЭ, которые наблюдались при применении клопидогрела; 3 НЭ, которые наблюдались при применении ацетилсалициловой кислоты. Со стороны свертывающей системы крови: кровотечения, в т.ч. пурпура/кровоподтеки; носовые кровотечения; гематурия; кровоизлияния в ткани кожи, в кости и мышцы; гематомы; кровоизлияния в полость суставов (гемартрозы), в конъюнктиву, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза; кровотечения из дыхательных путей, кровохарканье; кровотечения из операционной раны; внутричерепные кровоизлияния (геморрагический инсульт); кровотечения из ЖКТ, забрюшинные кровоизлияния. Кровотечения и кровоизлияния были наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препарата, главным образом, они возникали в течение первого месяца лечения. Часто - большие кровотечения1 [угрожающие жизни кровотечения, требующие переливания 4 и более единиц крови; другие большие кровотечения, требующие переливания 2-3 единиц крови; не угрожающие жизни большие кровотечения (по данным исследования COMMIT развитие больших нецеребральных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний наблюдалось нечасто)]1; малые кровотечения (по данным исследования ACTIVE-A развитие малых кровотечений наблюдалось очень часто)1, кровотечения в месте пункции сосудов1,2; кровоподтеки2; гематомы2. Частота больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел+ацетилсалициловая кислота зависела от дозы ацетилсалициловой кислоты (<100 мг - 2.6%; 100-200 мг - 3.5%, > 200 мг - 4.9%), так же, как и их частота при применении одной АСК (< 100 мг - 2.0%, 100-200 мг - 2.3%, >200 мг - 4.0%), У пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев больших кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4.4% при приеме клопидогрела+ацетилсалициловой кислоты против 5.3% при приеме одной ацетилсалициловой кислоты). У пациентов, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних 5 дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9.6% (клопидогрел+ацетилсалициловая кислота) и 6.3% (только ацетилсалициловая кислота). Нечасто - кровотечения с летальным исходом1; угрожающие жизни кровотечения [кровотечения со снижением гемоглобина крови более чем на 5 г/дл (по данным клинического исследования CLARITY наблюдались часто)1; кровотечения, требующие хирургического вмешательства1; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты) (по данным клинического исследования CLARITY наблюдались часто)1; кровотечения, требующие введения инотропных препаратов]1; тяжелые кровотечения (наиболее часто наблюдались пурпура, носовые кровотечения; реже встречались гематурия и внутриглазные кровоизлияния, главным образом, конъюнктивальные)2. Редко - внутриглазные кровоизлияния со значительным ухудшением зрения1, забрюшинные кровоизлияния1. Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - серьезные случаи кровотечений2, главным образом, кровоизлияний в ткани кожи2, в кости, мышцы и полость суставов (гемартроз)2, в глазные ткани (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза)2, кровотечения из дыхательных путей2, кровохарканье2, носовые кровотечения2, гематурия2, кровотечения из операционной раны2; внутричерепные кровоизлияния3, включая случаи со смертельным исходом3, особенно у пациентов пожилого возраста; другие случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности, кровотечения из ЖКТ и забрюшинные кровоизлияния)2. Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови < 80*09/л, но > 30*109/л1; лейкопения1; уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови1, эозинофилия1, удлинение времени кровотечения1; редко - нейтропения1, включая тяжелую нейтропению (< 0.45*109/л)1 (хотя риск миелотоксического действия при применении клопидогрела является достаточно низким, его возможность следует учитывать, когда у пациента, принимающего клопидогрел, развивается лихорадка и другие инфекционные проявления); очень редко - апластическая анемия1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови <30*109/л1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - тромбоцитопения3, гемолитическая анемия у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы3, агранулоцитоз2,3, апластическая анемия2,3/панцитопения2,3, бицитопения3, нарушения костномозгового кроветворения3, нейтропения3, лейкопения3, гранулоцитопения3, анемия1, приобретенная гемофилия А2, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)2. Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль1, головокружение1 и парестезии1; редко - вертиго1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - изменения вкусовых ощущений2. Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечные кровотечения1, диспепсия1, абдоминальные боли1, диарея1; нечасто - тошнота1, гастрит1, метеоризм1, запор1, рвота1, язва желудка1 и язва двенадцатиперстной кишки1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - колит2,3 (включая язвенный или лимфоцитарный колит)2, панкреатит2, стоматит2, эзофагит3, ульцерация/перфорация пищевода3, эрозивный гастрит3, эрозивный дуоденит3, язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки3, симптомы поражения верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия3, язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка)3 и толстого кишечника (ободочная и прямая кишка)3, перфорация кишечника3 (эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением и могут возникать при применении любой дозы ацетилсалициловой кислоты, а также у пациентов, как имеющих предостерегающие симптомы и анамнез серьезных желудочно-кишечных осложнений, так и их не имеющих), острый панкреатит, обусловленный реакцией гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту3. Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гепатит (неинфекционной природы)2, острая печеночная недостаточность2, повышение активности печеночных ферментов3, поражение печени, главным образом гепатоцеллюлярное3, хронический гепатит3. Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь1, зуд1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - макуло-папулезная, эритематозная или эксфолиативная кожная сыпь2, зуд2, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)2, острый генерализованный экзантематозный пустулез2, экзема2, плоский лишай2, фиксированная кожная сыпь (единичные или множественные изменения кожи, обычно в виде эритематозных бляшек округлой или овальной формы, появляющихся в одном и том же месте при очередном приеме препарата)3. Аллергические реакции: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - крапивница2, ангионевротический отек2, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)2. Со стороны иммунной системы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - анафилактоидные реакции2, сывороточная болезнь2, перекрестные реакции гиперчувствительности с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, празугрел)2, анафилактический шок3, усиление симптомов пищевой аллергии3. Со стороны психики: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения)- спутанность сознания2, галлюцинации2. Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - васкулит2,3, включая пурпуру Шенлейн-Геноха3, снижение АД2, синдром Коуниса (аллергический коронарный синдром), обусловленный реакцией гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту3. Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - бронхоспазм2, интерстициальный пневмонит2, эозинофильная пневмония2, некардиогенный отек легких при хроническом приеме препарата, связанный с реакцией гиперчувствительности3. Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - артралгия2, артрит2, миалгия2. Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гломерулопатия, включая гломерулонефрит2, почечная недостаточность3, острое нарушение функции почек (особенно у пациентов с существовавшей ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией хронической сердечной недостаточности, нефритическим синдромом или у пациентов, одновременно принимающих диуретики)3. Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гинекомастия2. Со стороны обмена веществ: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гипогликемия3, подагра3. Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - потеря слуха3, шум в ушах3. Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени2, увеличение концентрации креатинина в крови2. Общие реакции: частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - лихорадка2. Особые указания: Кровотечения и нарушения со стороны крови В связи с риском развития кровотечения и нарушений со стороны крови в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования. В связи с наличием в составе препарата Плагрил® А двух антиагрегантных средств его следует применять с осторожностью у пациентов, подверженных повышенному риску кровотечения, обусловленному травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, получающих НПВП (в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, СИОЗС и тромболитические средства. Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства. Одновременное применение препарата Плагрил® А с непрямыми антикоагулянтами не рекомендуется, т.к. это может усилить интенсивность кровотечений, поэтому за исключением особых редких клинических ситуаций (таких как наличие флотирующего тромба в левом желудочке, стентирование у пациентов с мерцательной аритмией или другими показаниями к назначению аитикоагулянтов непрямого действия) совместное применение препарата Плагрил® А и варфарина не рекомендуется. Если пациенту предстоит плановое хирургическое вмешательство и при этом нет необходимости в достижении антитромботического эффекта, то за 7 дней до операции Плагрил® А следует отменить. Плагрил® А увеличивает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями и состояниями, предрасполагающими к развитию кровотечений, особенно кровотечений из ЖКТ и внутриглазных кровоизлияний. Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме препарата Плагрил® А для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, чем обычно, и что в случае развития у них любых необычных по локализации и продолжительности кровотечеиий следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любым предстоящим хирургическим вмешательством и перед тем, как приступить к приему любого нового лекарственного препарата, пациенты должны информировать врача (в т.ч. стоматолога) о лечении препаратом Плагрил® А. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура Очень редко после применения клопидогрела отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез. Приобретенная гемофилия Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающемся или не сопровождающемся кровотечением, следует рассмотреть вопрос о развитии приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистом по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела. Перекрестные аллергические и/или гематологические реакции между тиенопиридинами У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, празугрел), т.к. сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами. Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций. Недавно перенесенный ишемический инсульт Было показано, что у пациентов с недавно перенесенным ишемическим преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих повышенный риск развития ишемического осложнения, комбинация ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела увеличивает возможность развития больших кровотечений. Поэтому у таких пациентов Плагрил® А следует применять с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от его применения. Влияние на ЖКТ Плагрил® А следует применять с осторожностью у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе или у пациентов с даже незначительными симптомами со стороны верхних отделов ЖКТ, которые могут быть проявлениями язвенных поражений желудка, способных привести к желудочному кровотечению. При лечении препаратом Плагрил® А в любой момент могут возникнуть симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия, изжога, тошнота, рвота и желудочно-кишечное кровотечение. Несмотря на то, что при лечении препаратом Плагрил® А незначительные побочные эффекты со стороны ЖКТ, такие как диспептические расстройства, встречаются часто, врач всегда в этих случаях должен исключать изъязвления слизистой оболочки ЖКТ и кровотечения, даже при отсутствии в анамнезе патологии со стороны ЖКТ. Функциональная активность изофермента CYP2C19 У пациентов с низкой метаболической активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела, уменьшается его эффект на функцию тромбоцитов. Поэтому такие пациенты с острым коронарным синдромом или подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству и принимающие клопидогрел могут иметь большую частоту сердечно-сосудистых событий, чем пациенты с нормальной активностью изофермента CYP2C19. Прочее Возможно наличие взаимосвязи между ацетилсалициловой кислотой и возникновением опасного для жизни синдрома Рейе (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с быстрым развитием печеночной недостаточности), обычно наблюдавшегося в продромальном периоде инфекций у детей. В связи с наличием в составе препарата ацетилсалициловой кислоты препарат Плагрил® А следует назначать пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы под тщательным медицинским наблюдением (из-за риска развития гемолиза). Препарат содержит касторовое масло гидрогенизированное, что может вызвать желудочное расстройство или диарею. В связи с наличием в составе препарата АСК во время приема препарата Плагрил® А пациенты должны быть предупреждены об увеличении риска развития кровотечения при хроническом употреблении больших количеств алкоголя. Препарат Плагрил® А не рекомендуется принимать пациентам с редкими наследственными нарушениями переносимости галактозы, с дефицитом лактазы или с синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Плагрил® А не оказывает существенного влияния на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако в случае возникновения у пациента неблагоприятных побочных реакций со стороны нервной системы и психики возможно снижение концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, что может препятствовать занятию такими видами деятельности. В таких случаях вопрос о возможности выполнения потенциально опасных видов деятельности должен решать врач. Условия хранения Хранить при температуре не выше 25°С.