Показания: Монотерапия Препарат Янумет показан в качестве стартовой терапии больным сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля над гликемией, если соблюдение диеты и режима физических нагрузок не позволяют добиться адекватного контроля. Препарат Янумет показан в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у больных сахарным диабетом 2 типа, не достигших адекватного контроля на фоне монотерапии метформином или ситаглиптином, либо после неуспешного комбинированного лечения двумя препаратами. Комбинированная терапия Препарат Янумет показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля гликемии в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройная комбинация: метформин + ситаглиптин + производное сульфонилмочевины), когда диета и режим физических нагрузок в сочетание с двумя из этих трех препаратов: метформин, ситаглиптин или производные сульфонилмочевины не приводят к адекватному гликемическому контролю. Препарат Янумет показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля гликемии в комбинации с тиазолидиндионами (агонистами PPARy -рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом), когда диета и режим физических нагрузок в сочетание с двумя из трех этих препаратов: метформин, ситаглиптин или тиазолидиндион не приводят к адекватному гликемическому контролю. Препарат Янумет показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля гликемии в комбинации с инсулином, когда диета и режим физических нагрузок в сочетание с инсулином не приводят к адекватному гликемическому контролю. Противопоказания: - известная повышенная чувствительность к ситаглиптину, метформину или какому-либо из компонентов препарата Янумет; - сахарный диабет 1 типа; - заболевание почек или снижение функции почек (при концентрации креатинина сыворотки ? 1,5 мг/дл и ? 1,4 мг/дл у мужчин и женщин, соответственно, или снижении клиренса креатинина (< 60 мл/мин), в том числе вследствие сердечно-сосудистого коллапса (шока), острого инфаркта миокарда или септицемии; - острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек: - дегидратация (при диарее, рвоте), лихорадка, тяжёлые инфекционные заболевания, - состояния гипоксии (шок, сепсис, почечные инфекции, бронхо-легочные заболевания); - острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз (с комой или без); - клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в том числе, сердечная или дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда); - обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии (см. раздел "Особые указания"); - печеночная недостаточность, нарушение функции печени; - хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем; - беременность, период грудного вскармливания; - лактоацидоз (в т.ч. и в анамнезе); - применение в течение не менее 48 ч. до и в течение 48 ч. после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"); - соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут); - детский возраст до 18 лет. С осторожностью: Применение у пожилых Янумет Поскольку основным путем выведения ситаглиптина и метформина являются почки, и поскольку с возрастом выделительная функция почек снижается, меры предосторожности при назначении препарата Янумет нарастают пропорционально возрасту. Пожилым пациентам проводят тщательный подбор дозы и регулярный контроль функции почек (см. "Особые указания", Мониторинг функции почек). Ситаглиптин По данным клинических исследований эффективность и безопасность ситаглиптина у пожилых (>65 лет) пациентов была сравнима с эффективностью и безопасностью у молодых (<65 лет). Метформин Число пожилых пациентов среди участников контролируемых исследований метформина было недостаточным для вынесения формального заключения о возрастных различиях в эффективности и безопасности препарата, хотя по имеющимся данным таких различий не наблюдали. Поскольку метформин выводится преимущественно почками, и при их нарушенной функции возрастает вероятность побочных реакций, препарат следует назначать только пациентам с подтвержденной нормальной функцией почек (см. "Противопоказания"). Беременность и лактация: Янумет Не проводилось адекватно контролируемых исследований препарата Янумет или его компонентов у беременных, следовательно, данных о безопасности его применения у беременных женщин нет. Препарат Янумет, как и другие пероральные гипогликемические препараты, не рекомендован к применению во время беременности. Не проводилось экспериментальных исследований комбинированного препарата Янумет для оценки его влияния на репродуктивную функцию. Приводятся только имеющиеся данные из исследований ситаглиптина и метформина. Ситаглиптин Ситаглиптин не продемонстрировал тератогенности в период органогенеза при пероральном введении крысам в суточных дозах до 250 мг/кг или кроликам в дозах до 125 мг/кг (что преывшает плазменную экспозицию препарата у человека в 32 и 22 раза, соответственно, после приема рекомендованной суточной терапевтической дозы 100 мг). Отмечали незначительное увеличение частоты мальформации ребер у потомства (отсутствие, гипоплазия, искривление) при пероральном введении препарата в суточных дозах 1000 мг/кг (что превышает экспозицию у человека примерно в 100 раз после приема рекомендованной суточной дозы 100 мг). Незначительное снижение массы тела у обоих полов потомства крыс в период грудного вскармливания и снижение темпов прибавки в весе по окончании грудного вскармливания у самцов при пероральном введении беременным самкам препарата в суточной дозе 1000 мг/кг. Тем не менее, данные экспериментальнх репродуктивных исследований не всегда соотносятся напрямую с влиянием препарата на репродуктивную функцию человека. Метформин Метформин не продемонстрировал тератогенности при пероральном введении крысам в суточных дозах до 600 мг/кг. Это преывшает плазменную экспозицию препарата у человека в 2 и 6 раз (у крыс и кроликов, соответственно) после приема максимальной рекомендованной суточной терапевтической дозы 2000 мг. Значения плазменной концентрации препарата у плода свидетельствуют о частичном плацентарном переносе. Экспериментальные исследования по определению секреции компонентов комбинированного препарата Янумет в грудное молоко не проводились. По данным исследований по отдельным препаратам, как ситаглиптин, так и метформин секретируются в грудное молоко крыс. Данных о секреции ситаглиптина в грудное молоко человека нет. Следовательно, препарат Янумет не следует назначать в период лактации.

Активные вещества: метформин, ситаглиптин. Форма выпуска: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50 мг + 850 мг №56.

Общая информация: Режим дозирования препарата Янумет должен подбираться индивидуально, исходя из текущей терапии, эффективности и переносимости, но не превышая максимальную рекомендуемую суточную дозу ситаглиптина 100 мг. Препарат Янумет обычно назначают в режиме 2 раза в день во время еды, с постепенным увеличением дозы, с целью минимизации возможных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), характерных для метформина. Рекомендации по дозированию: Начальная доза препарата Янумет зависит от текущей гипогликемической терапии. Препарат Янумет принимают 2 раза в день во время еды. Предлагаются следующие дозировки препарата: 500 мг метформина / 50 мг ситаглиптина 850 мг метформина / 50 мг ситаглиптина 1000 мг метформина / 50 мг ситаглиптина Стартовая терапия: Больным сахарным диабетом 2 типа с неадекватным гликемическим контролем на фоне соблюдения диеты и режима физических нагрузок рекомендуемая стартовая доза препарата Янумет составляет 500 мг метформина / 50 мг ситаглиптина 2 раза в день. Впоследствии дозу можно увеличить до 1000 мг метформина / 50 мг ситаглиптина 2 раза в день. Для пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии метформином: Рекомендуемая стартовая доза препарата Янумет для пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии метформином должна обеспечить рекомендуемую терапевтическую суточную дозу ситаглиптина 100 мг, т.е. по 50 мг ситаглиптина 2 раза в день плюс текущая доза метформина. Для пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии ситаглиптином: Рекомендуемая стартовая доза препарата Янумет для пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии ситаглиптином, составляет 500 мг метформина / 50 мг ситаглиптина 2 раза в день. В дальнейшем доза может быть увеличена до 1000 мг метформина / 50 мг ситаглиптина 2 раза в день. Пациентам, принимающим скорректированную ввиду почечной недостаточности дозу ситаглиптина, лечение препаратом Янумет противопоказано (см. "Противопоказания"). Для пациентов, принимающих комбинацию препаратов ситаглиптин и метформин: При переходе с комбинированного лечения ситаглиптином и метформином стартовая доза препарата Янумет может быть эквивалентной дозам принимаемых по отдельности ситаглиптина и метформина. Для пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов - ситаглиптин, метформин или производные сулъфонилмочевины: Стартовая доза препарата Янумет должна обеспечить рекомендуемую терапевтическую суточную дозу ситаглиптина 100 мг, т.е. по 50 мг ситаглиптина 2 раза в день. Стартовую дозу метформина определяют исходя из уровня гликемического контроля и текущей (если пациент принимает этот препарат) дозы метформина. Увеличение дозы метформина должно быть постепенным для минимизации связанных с ним побочных эффектов со стороны ЖКТ. Пациентам, принимающим производное сулъфонилмочевины, будет рациональным снизить текущую дозу для снижения риска сульфонил-индуцированной гипогликемии (см. "Особые указания"). Для пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов - ситаглиптин, метформин или агонисты PPAR? - рецепторов (тиазолидиндионы): Стартовая доза препарата Янумет должна соответствовать суточной дозе ситаглиптина 100 мг, т.е. по 50 мг ситаглиптина 2 раза в день и ранее принимаемой дозе метформина. В случае необходимости увеличения дозы метформина рекомендована постепенная титрация препарата для избежания гастроинтенстинальных побочных эффектов. Для пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов - ситаглиптин, метформин или инсулин: Стартовая доза препарата Янумет должна соответствовать суточной дозе ситаглиптина 100 мг, т.е. по 50 мг ситаглиптина 2 раза в день и ранее принимаемой дозе метформина. В случае необходимости увеличения дозы метформина рекомендована постепенная титрация препарата для избежания гастро-интенстинальных побочных эффектов. Пациентам может потребоваться снижение дозы инсулина для предотвращения риска гипогликемии (см. "Особые указания"). Специальных исследований по оценке безопасности и эффективности перехода с лечения другими гипогликемическими препаратами на лечение комбинированным препаратом Янумет не проводилось. Любые изменения в лечении сахарного диабета 2 типа должны проводиться с осторожностью и под контролем соответствующих параметров с учетом возможных изменений гликемического контроля. Применение у детей Безопасность препарата Янумет у детей и подростков моложе 18 лет не изучалась.

Взаимодействия: Ситаглиптин и метформин Одновременный прием многократных доз ситаглиптина (по 50 мг 2 раза в стуки) и метформина (по 1000 мг 2 раза в сутки) не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетических параметров ситаглиптина или метформина у больных сахарным диабетом 2 типа. Исследований межлекарственного влияния на фармакокинетические параметры препарата Янумет не проводили, однако проведено достаточное количество подобных исследований по каждому из компонентов препарата, ситаглиптину и метформину. Ситаглиптин В исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами, ситаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: метформина, росиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов. Основываясь на этих данных, ситаглиптин не ингибирует изоферменты CYP системы цитохрома CYP3A4, 2С8 или 2С9. Данные in vitro свидетельствуют, что ситаглиптин также не подавляет изоферменты CYP2D6, 1А2, 2С19 и 2В6 и не индуцирует CYP3A4. По данным популяционного фармакокинетического анализа больных сахарным диабетом 2 типа сопутствующая терапия не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. В исследовании оценивали ряд препаратов, наиболее часто используемых больными сахарным диабетом 2 типа, в том числе: гипохолестеринемические препараты (статины, фибраты, эзетимиб), антиагреганты (клопидогрел), гипотензивные препараты (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангитензина II, бета-адреноблокаторы, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, гидрохлоротиазид, анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты (напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные (цетиризин), ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (силденафил). Отмечали увеличение AUC (11 %), а также средней Сmax (18 %) дигоксина при совместном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым, однако при одновременном приеме дигоксина рекомендуется наблюдение за пациентом. Отмечали увеличение AUC и Сmax ситаглиптина на 29 % и 68 %, соответственно, при совместном однократном пероральном приеме препарата ЯНУВИЯ™ в дозе 100 мг и циклоспорина (мощного ингибитора р-гликопротеина) в дозе 600 мг. Указанные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не являются клинически значимыми. Метформин Глибурид: в исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и глибурида у больных сахарным диабетом 2 типа не наблюдали каких-либо изменений фармакокинетических и фармакодинамических параметров метформина. Изменения значений AUC и Сmax глибурида были высоковариабельны. Недостаточная информация (однократный прием) и несоответствие плазменной концентрации глибурида наблюдаемым фармакодинамическим эффектам ставят под вопрос клиническую значимость этого взаимодействия. Фуросемид: в исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и фуросемида у здоровых добровольцев наблюдали изменение фармакокинетических параметров обоих препаратов. Фуросемид увеличивал значение концентрации Сmax метформина в плазме и цельной крови на 22 %, значение AUC метформина в цельной крови на 15 %, не изменяя при этом почечный клиренс препарата. Значения Сmax и AUC фуросемида, в свою очередь, снизились на 31 % и 12 %, соответственно, а период полувыведения снизился на 32 %, без существенных изменений почечного клиренса фуросемида. Информации о межлекарственном взаимодействии двух препаратов при длительном совместном применении нет. Нифедипин: при исследовании межлекарственного взаимодействия нифедипина и метформина после однократного приема препаратов здоровыми добровольцами выявили увеличение плазменных Сmax и AUC метформина на 20 % и 9 %, соответственно, а также увеличение количества выделяемого почками метформина. Тmax и период полувыведения метформина не изменились. В основе - увеличение абсорбции метформина в присутствии нифедипина. Влияние метформина на фармакокинетику нифедипина минимально. Катионные препараты: катионные препараты (т.е. амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), выделяемые путем канальцевой секреции, теоретически могут вступить во взаимодействие с метформином, конкурируя за совместно используемую почечную канальцевую транспортную систему. Подобную конкуренцию наблюдали при одновременном приеме метформина и циметидина здоровыми добровольцами в исследованиях однократных и многократных доз, с 60 % увеличением концентрации Сmax метформина в плазме и цельной крови и 40 % увеличением значения AUC метформина в плазме и цельной крови. В исследовании однократных доз период полувыведения метформина не изменялся. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. И хотя указанные межлекарственные взаимодействия имеют, в основном, теоретическое значение (за исключением циметидина), рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и коррекция дозы препарата Янумет и/или вышеуказанных катионных препаратов, экскретируемых проксимальными отделами почечных канальцев, в случаях их одновременного приема. Другие: некоторые препараты обладают гипергликемическим потенциалом и могут вмешаться в налаженный контроль над гликемией. К ним относятся тиазидные и другие диуретики, глюкокортикостероиды, фенотиазины, препараты щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы "медленных" кальциевых каналов и изониазид. При назначении перечисленных препаратов пациенту, получающему препарат Янумет, рекомендуется тщательное наблюдение за параметрами гликемического контроля. При одновременном приеме здоровыми добровольцами метформина и пропранолола или метформина и ибупрофена не наблюдали изменения фармакокинетических параметров этих препаратов. Лишь незначительная пропорция метформина связывается с белками плазмы, следовательно, межлекарственные взаимодействия метформина с препаратами, активно связывающимися с белками плазмы (салицилатами, сульфаниламидами, хлорамфениколом и пробенецидом), маловероятны, в отличие от производных сульфонилмочевины, которые также активно связываются с белками плазмы. Побочные эффекты: В плацебо-контролируемых исследованиях комбинированное лечение ситаглиптином и метформином в целом хорошо переносилось пациентами с сахарным диабетом 2 типа. Частота побочных эффектов при комбинированном лечении ситаглиптином и метформином была сравнимой с частотой при приеме метформина в комбинации с плацебо. Комбинированное лечение ситаглинтином и метформином Стартовая теpaпия В 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании начальной комбинированной терапии ситаглиптином и метформином (ситаглиптин 50 мг +метформин 500 мг или 1000 мг х 2 раза в сутки) в группе комбинированной терапии по сравнению с группами монотерапии метформином (500 мг или 1000 мг х 2 раза в сутки), ситаглиптином (100 мг 1 раз в сутки) или плацебо наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой > 1% в группе комбинированного лечения и чаще, чем в группе плацебо: диарея (ситаглиптин + метформин - 3,5%, метформин - 3,3%, ситаглиптин - 0,0%, плацебо -1,1 %), тошнота (1,6%, 2.5%, 0,0% и 0,6%), диспепсия (1,3%, 1,1%. 0,0% и 0,0%), метеоризм (1,3%, 0,5%, 0,0% и 0,0%), рвота (1,1%. 0,3%. 0,0% и 0,0%), головная боль (1,3%, 1,1%, 0,6% и 0,0%) и гипогликемия (1,1%, 0,5%, 0,6% и 0,0%). Добавление ситаглиптина к текущей терапии метформином В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптииа в дозе 100 мг/сут к текущему лечению метформином единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препарата и наблюдавшейся с частотой >1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе с плацебо, была тошнота (ситаглиптин + метформин - 1,1%, плацебо + метформин - 0,4%). Гиногликемия и нежелательные реакции со стороны ЖКТ В плацебо-контролируемых исследованиях комбинированного лечения ситаглиптином и метформином частота развития гипогликемии (независимо от причинно-следственной связи) в группах комбинированной терапии была сопоставимой с частотой в группах лечения метформином в сочетании с плацебо (1,3-1,6% и 2,1% соответственно). Частота отслеживаемых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (независимо от причинно-следственной связи) в группах комбинированного лечения ситаглиптином и метформином была сопоставимой с частотой в группах монотерапии метформином: диарея (ситаглиптин +метформин - 7,5%, метформин - 7,7%), тошнота (4,8%, 5,5%), рвота (2,1%. 0,5%), боль в животе (3,0%, 3,8%). Во всех исследованиях нежелательные реакции в виде гипогликемии регистрировались на основании всех сообщений о клинически выраженных симптомах гипогликемии; дополнительное измерение концентрации глюкозы в крови не требовалось. Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и производным сульфонилмочевины В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании с применением ситаглиптина в дозе 100 мг/сут на фоне текущего комбинированного лечения глимепиридом в дозе >4 мг/сут и метформином в дозе >1500 мг/сут наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой >1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе с плацебо: гипогликемия (ситаглиптин - 13,8%, плацебо - 0,9%), запор (1,7% и 0,0%). Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и агонистом PPARy По данным плацебо-контролируемого исследования с применением ситаглиптина в дозе 100 мг/сут на фоне текущего комбинированного лечения росиглитазоном и метформином на 18 неделе лечения наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой >1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе с плацебо: головная боль (ситаглиптин - 2,4%, плацебо - 0,0%), диарея (1,8%, 1,1%), тошнота (1,2%, 1,1%), гипогликемия (1,2%. 0,0%), рвота (1,2%, 0.0%). На 54 неделе комбинированного лечения наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой >1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе с плацебо: головная боль (ситаглиптин -2,4%, плацебо - 0,0%), гипогликемия (2.4%, 0,0%), инфекции верхних дыхательных путей (1,8%, 0,0%), тошнота (1,2%, 1,1 %), кашель (1,2%. 0,0%), грибковые инфекции кожи (1,2%, 0,0%), периферические отеки (1,2%. 0,0%), рвота (1,2%, 0,0%). Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и инсулином В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании с применением ситаглиптина в дозе 100 мг/сут на фоне текущего комбинированного лечения метформином в дозе >1500 мг/сут и постоянной дозы инсулина единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препарата и наблюдавшейся с частотой >1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе с плацебо, была гипогликемия (ситаглиптин - 10,9%, плацебо - 5,2%). В другом 24-недельном исследовании, в котором пациенты получали ситаглиптин в качестве дополнительной терапии к терапии инсулином (с или без метформина), единственной нежелательной реакцией, наблюдавшейся с частотой >1% в группе лечения ситаглиптином и метформином, и чаще чем в группе плацебо и метформина, была рвота (ситаглиптин и метформин -1,1%, плацебо и метформин - 0,4%). Панкреатит В обобщенном анализе 19 двойных-слепых рандомизированных клинических исследований применения ситаглиптина (в дозе 100 мг/сут) или соответствующего препарата контроля (активного или плацебо) частота развития острого панкреатита составила 0,1 случай на 100 пациенто-лет лечения в каждой группе (см. раздел "Особые указания. Панкреатит"). Клинически значимых отклонений показателей жизненно важных функций или ЭКГ (включая длительность интервала QTc) на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином не наблюдали. Нежелательные реакции, обусловленные применением ситаглиптина У пациентов не наблюдалось нежелательных реакций, обусловленных приемом ситаглиптина, частота которых составила ?1%. Нежелательные реакции, обусловленные применением метформина Нежелательными реакциями, наблюдавшимися в группе метформина у >5% пациентов и чаще, чем в группе с плацебо, являются диарея, тошнота/рвота, метеоризм, астения, диспепсия, дискомфорт в области живота и головная боль. Пострегистрационные наблюдения В ходе пострегистрационного мониторинга применения препарата Янумет или ситаглиптина, входящего в его состав, в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами были выявлены дополнительные нежелательные явления. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, частоту и причинно-следственную связь данных нежелательных явлений с терапией определить невозможно. К ним относятся: реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия; ангионевротический отек; кожная сыпь; крапивница; кожный васкулит; эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона; острый панкреатит, включая геморрагическую и некротическую формы с летальным и без летального исхода; ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (иногда требуется диализ); инфекции верхних дыхательных путей; назофарингит; запор; рвота; головная боль; артралгия; миалгия; боль в конечности; боль в спине: зуд. Изменения лабораторных показателей Ситаглиптин Частота отклонений лабораторных показателей в группах лечения ситаглиптином и метформином была сравнимой с частотой в группах лечения плацебо и метформином. В большинстве, но не во всех клинических исследованиях отмечали небольшое увеличение содержания лейкоцитов (приблизительно на 200/мкл по сравнению с плацебо, среднее содержание в начале лечения 6600/мкл), обусловленное увеличением количества нейтрофилов. Данное изменение не рассматривается как клинически значимое. Метформин В контролируемых клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 недель отмечали снижение нормальной концентрации цианокобаламина (витамина В12) до субнормальных значений в сыворотке крови примерно у 7% пациентов, без клинических проявлений. Подобное снижение, обусловленное избирательным нарушением всасывания витамина В12 (а именно, нарушением формирования комплекса с внутренним фактором Касла, необходимого для всасывания витамина В12), очень редко приводит к развитию анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приемом витамина В12 (см. раздел "Особые указания. Метформин"). Особые указания: Янумет Панкреатит В пострегистрационном периоде наблюдения были получены сообщения о развитии острого панкреатита, включая геморрагический или некротический с легальным и без летального исхода, у пациентов, принимающих ситаглиптин (см. раздел "Побочное действие. Пострегистрационные наблюдения"). Поскольку данные сообщения были получены добровольно от популяции неопределенного размера, то невозможно достоверно оценить частоту данных сообщений или установить причинно-следственную связь с длительностью применения препарата. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкие, сильные боли в животе. Клинические проявления панкреатита исчезали после прекращения приема ситаглиптина. В случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить прием препарата Янумет и других потенциально опасных лекарственных препаратов. Мониторинг функции почек Преимущественный путь выведения метформина и ситаглиптина - почечная экскреция. Риск накопления метформина н развития лактоацидоза нарастает пропорционально степени нарушения функции почек, поэтому препарат Янумет не должен назначаться пациентам с концентрацией креатинина в сыворотке крови выше верхней возрастной границы нормы. У пожилых пациентов ввиду возрастного снижения функции почек следует стремиться к достижению адекватного гликемического контроля на минимальной дозе препарата Янумет. У пожилых пациентов, особенно в возрасте старше 80 лег, проводят регулярный мониторинг функции почек. Перед началом лечения препаратом Янумет, а также нс реже одного раза в год после начала лечения е помощью надлежащих анализов подтверждают нормальную функцию почек. При повышенной вероятности развития почечной дисфункции контроль функции почек проводят чаще, а при её выявлении препарат Янумет отменяют. Развитие гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином Как и в случае приема других гипогликемических средств, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении ситаглип тина и метформина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины (см. раздел "Побочное действие"). Для снижения риска развития сульфонил-иидуцированной или инсулин-индуцированной гипогликемии дозу производного сульфонилмочевпны или инсулина необходимо снизить (см. раздел "Способ применения и дозы"), Ситаглиптин Развитие гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином В клинических исследованиях ситаглиптипа как в монотерапии, так и в комбинации с препаратами, не приводящими к развитию гипогликемии (то есть, метформином или агонистами PPARy - тиазолидиндионами), частота развития гипогликемии в группе пациентов, принимавших ситаглиптин, была близкой к частоте в группе пациентов, принимавших плацебо. Как и в случае приема других гипогликемических средств, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении ситаглиптипа в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевпны (см. раздел "Побочное действие"). Для снижения риска развития сульфонил-индуцированной или инсулии-индуцированной гипогликемии дозу производного сульфонилмочевпны или инсулина необходимо снизить (см. раздел "Способ применения и дозы"). Реакции гинерчувствительности В ходе пострегистрационного мониторинга применения препарата Янумет или ситаглиптина, входящего в его состав, в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами были выявлены реакции гиперчувствительности. Данные реакции включали анафилаксию, ангионевротический отек, эксфолиативиые кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, частоту и причинно-следственную связь с терапией данных нежелательных реакций определить невозможно. Данные реакции возникали в течение первых 3 месяцев после начала лечения ситаглиптином, некоторые наблюдались после приема первой дозы препарата. Если подозревается развитие реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить прием препарата Янумет, оценить другие возможные причины развития нежелательного явления и назначить другую гиполипидемическую терапию (см. разделы "Противопоказания" и "Побочное действие. Пострегистрационные наблюдения"). Метформин Лактоацидоз Лактоацидоз - редкое, но серьезное метаболическое осложнение, развивающееся вследствие накопления метформина во время лечения препаратом Янумет. Летальность при лактоацидозе достигает приблизительно 50%. Развитие лактоацидоза может также происходить на фоне некоторых соматических заболеваний, в частности, сахарного диабета или любого другого патологического состояния, сопровождающегося выраженной гипоперфузией и гипоксемисй тканей и органов. Для лактоацидоза характерны повышенная концентрация лактата в плазме крови (>5 ммоль/л). пониженное значение pH крови, электролитные нарушения с нарастанием анионного интервала, увеличение соотношения лактат/гшруват. Если причиной развития ацидоза является метформин, значение его концентрации в плазме обычно составляет >5 мкг/мл. По имеющимся данным лактоацидоз при лечении метформином развивался очень редко (примерно в 0,03 случаях на 1000 нациенто-лет, с частотой легальных исходов примерно 0,015 случаев на 1000 пациенто-лет). За 20000 пациенто-лет лечения метформином в рамках клинических исследований не было зарегистрировано ни одного случая развития лактоацидоза. Известные случаи имели место преимущественно у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, включая выраженную патологию почек и гипоперфузию почек, часто в сочетании с сопутствующими множественными соматическимн/хирургическими заболеваниями и полипрагмазией. Значительно повышен риск развития лактоацидоза у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, требующей значительной медикаментозной коррекции, в особенности при нестабильной стенокардии / хронической сердечной недостаточности в стадии обострения, сопровождающихся выраженной гиноперфузией и гиноксемией. Риск развития лактоацидоза нарастает пропорционально степени нарушения функции почек и возрасту пациента, поэтому адекватный мониторинг почечной функции, а также применение минимальной эффективной дозы метформина помогают в значительной мере снизить риск развития лактоацидоза. Тщательный мониторинг почечной функции особенно необходим при лечении пожилых пациентов, а пациентам старше 80 лет лечение метформином начинают только после подтверждения адекватной функции почек по результатам оценки клиренса креатинина, поскольку данные пациенты более подвержены риску развития лактоацидоза. Кроме этого, при любом состоянии, сопровождающемся развитием гиноксемии, дегидратации или сепсиса, мстформип должен быть немедленно отменен. Учитывая, что при нарушенной функции печени выведение лактата значительно снижается, не следует назначать метформин пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Во время лечения метформином следует ограничить прием алкоголя, поскольку алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм лактата. Кроме этого, лечение метформином временно прекращают на период проведения внутрисосудистых реттеиоконтрастиых исследований и хирургических вмешательств. Начало лактоацидоза часто трудно выявить, и оно сопровождается только неспсцифичпыми симптомами, такими как недомогание, миалгии, респираторный дистресс-синдром, повышенная сонливость и неспецифичные диспептические симптомы. С усугублением течения лактоацидоза к вышеупомянутым симптомам могут присоединиться гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмня. Врач и пациент должны быть осведомлены о возможном значении таких симптомов, и пациенту следует незамедлительно проинформировать врача об их появлении. Лечение метформином отменяют до прояснения ситуации. Определяют плазменные концен трации электролитов, кетонов, глюкозы крови, а также (по показаниям) значение pH крови, концентрацию лактата. Иногда может быть полезной также информация о концентрации в плазме метформина. После привыкания пациента к оптимальной дозе метформина симптомы со стороны ЖКТ, характерные на начальных этапах лечения, должны исчезать. Если такие симптомы появляются, то они, скорее всего, являются сигналом развивающегося лактоацидоза или другого серьезного заболевания. Если на фоне лечения метформином концентрация лактата в плазме венозной крови превышает верхнюю границу нормы, оставаясь нс выше 5 ммоль/л, эго непатогномоничпо для лактоацидоза и может быть обусловлено такими состояниями, как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, либо чрезмерной физической нагрузкой, либо технической погрешностью измерения. У любого пациента с сахарным диабетом и метаболическим ацидозом при отсутствии подтверждения кетоацидоза (кетонурии и кетонемии) существует риск развития лактоацидоза. Лактоацидоз - состояние, требующее оказания неотложной помощи в условиях медицинского учреждения. Лечение метформином отменяют и безотлагательно проводят необходимые мероприятия поддерживающей терапии. Поскольку метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики, для быстрой коррекции ацидоза и выведения накопившегося метформина рекомендуется немедленное проведение гемодиализа. Перечисленные мероприятия часто приводят к быстрому исчезновению всех симптомов лактоацидоза и восстановлению состояния пациента (см. раздел "Противопоказания"). Гипогликемия В обычных условиях при монотерапии метформином гипогликемия не развивается, однако её развитие возможно на фоне голодания, после значительной физической нагрузки без последующей компенсации израсходованных калорий, при одновременном приеме других гипогликемических препаратов (производных сульфонилмочевипы и инсулина) или алкоголя. В большей мере развитию гипогликемии подвержены пожилые, ослабленные или истощенные пациенты, пациенты, злоупотребляющие алкоголем, пациенты с надпочечниковой или гипофизарной недостаточностью. Гипогликемию трудно распознать у пожилых пациентов и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы. Сопутствующая терапия Сопутствующая фармакотерапия может негативно влиять на функцию почек или распределение метформина. Одновременное применение препаратов, которые негативно влияют па функцию почек, гемодинамику или па распределение метформина (такие как катионные препараты, которые выводятся из организма путем канальцевой секреции), следует назначать с осторожностью (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Мстформин"). Радиологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных препаратов (например, внутривенная урограмма, внутривенная холапгиография, ангиография, компьютерная томография с виутривенным введением контрастирующих веществ) Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ было связано с развитием лактоацидоза у пациентов, принимавших метформин, и может вызвать острое нарушение функции почек (см. раздел "Противопоказания"). Поэтому пациенты, которым запланировано подобное исследование, должны временно прекратить прием препарата Янумет за 48 ч до и в течение 48 ч после исследования. Возобновление лечения допустимо только после лабораторного подтверждения нормальной функции почек. Гипоксические состояния Сосудистый коллапс (шок) любой этиологии, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, сопровождающиеся развитием гипоксемии. могут спровоцировать развитие лактоацидоза и нредпочечной азотемии. Если перечисленные состояния развиваются у пациента на фоне лечения препаратом Янумет, прием препарата следует немедленно прекратить. Хирургические вмешательства Применение препарата Янумет следует прекратить на время проведения любого хирургического вмешательства (за исключением малых манипуляций, не требующих ограничений питьевого режима и голода) и вплоть до возобновления обычного режима приема пищи при условии лабораторного подтверждения нормальной функции почек. Употребление алкоголя Алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм молочной кислоты. Пациента следует предупредить об опасности злоупотребления алкоголем (однократного приема большого количества или постоянного приема малых доз) на период лечения препаратом Янумет. Нарушение функции печени Поскольку известны случаи развития лактоацидоза у пациентов с нарушенной функцией печени, не рекомендуется назначать препарат Янумет пациен там с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Концентрация цианокобаламина (витамина В12) в плазме крови В контролируемых исследованиях метформина продолжительностью 29 недель у 7% пациентов наблюдали снижение исходно нормальной концентрации цианокобаламина (витамина В12) в плазме крови без развития клинических симптомов дефицита. Подобное снижение, возможно, обусловлено избирательным нарушением всасывания витамина В12 (а именно, нарушением формирования комплекса с внутренним фактором Касла, необходимого для всасывания витамина В12), очень редко приводит к развитию анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приемом витамина В12. При лечении препаратом Янумет рекомендуется ежегодно проводить проверку гематологических параметров крови, и любые возникшие отклонения должны быть изучены и скорректированы. Пациентам, предрасположенным к развитию дефицита витамина В12 (вследствие сниженного потребления или всасывания витамина B12 или кальция) рекомендуется определя ть плазменную концентрацию витамина В12 с интервалами в 2-3 года. Изменение клинического статуса пациентов с адекватно контролируемым сахарным диабетом 2 типа При появлении лабораторных отклонений или клинических симптомов заболевания (в особенности любого не поддающегося четкой идентификации состояния) у пациента с прежде адекватно контролируемым сахарным диабетом 2 типа па фоне лечения препаратом Янумет в первую очередь следует незамедлительно исключить кетоацидоз или лактоацидоз. Оценка состояния пациента должна включать анализы крови на электролиты и кетоны, концентрацию глюкозы в крови, а также (но показаниям) pH крови, плазменные концентрации лактата, пирувата и метформина. При развитии ацидоза любой этиологии следует немедленно отменить прием препарата Янумет и принять соответствующие меры по коррекции ацидоза. Потеря контроля гликемии В ситуациях физиологического стресса (гипертермия, травма, инфекция или хирургическое вмешательство) у пациента е прежде стабильным гликемическим контролем возможна временная потеря контроля гликемии. В такие периоды допустима временная замена препарата Янумет инсулинотеранией, а после разрешения острой ситуации пациент может возобновить прежнее лечение. Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: Не проводилось исследований по изучению влияния препарата Янумет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, следует учитывать случаи головокружения и сонливости, отмечавшиеся при приеме ситаглиптина. Помимо этого, пациенты должны знать о риске возникновения гипогликемии при одновременном применении препарата Янумет с производными сульфонилмочевины или инсулином. Условия хранения: Хранить при температуре не выше 25 °С.